实战病例：单克隆IgM血症、重度贫血、反复发热
病历摘要
患者女，42岁。因乏力6年余，加重伴皮肤和巩膜黄染1年、反复发热2个月，于2020年11月收入院。
患者于2014年9月出现乏力，检查发现贫血，血红蛋白（HGB）70 g/L，中药治疗。
诊断华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）。
2015年1至12月在外院接受7程化疗：包括VAD方案（长春地辛、表柔比星、地塞米松）1程，CVAD方案（环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、地塞米松）1程，CHOPE方案（环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、泼尼松、依托泊苷）1程，MOFP方案（米托蒽醌、长春地辛、氟达拉滨、泼尼松）1程、COFP方案（环磷酰胺、长春地辛、福达拉滨、甲泼尼龙）3程。化疗后患者HGB逐渐恢复至113 g/L，IgM下降至10 g/L。
2016年HGB再次下降至70~80 g/L，2018年外院曾给予硼替佐米联合糖皮质激素治疗4疗程，HGB无明显上升。
泼尼松减量后，2019年12月HGB下降至26 g/L，网织红细胞（RET）30%。
2020年1月外院再次予R-BP方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀、泼尼松）化疗1程，HGB可维持在60 g/L。
2020年7月外院予硼替佐米治疗1程，2020年9月给予泼尼松、环磷酰胺及达那唑治疗，仍输血依赖，且出现反复发热，最高体温39 ℃，偶伴咳嗽、咳白痰或尿不尽等症状，予抗生素治疗后体温可恢复，但停抗生素后3~5 d再发高热。
患者无视力减退、共济失调、感觉异常、运动障碍，无腹痛、腹泻，无遇冷后指端发绀等。体重下降约10 kg。
既往史：2020年患带状疱疹。
皮肤巩膜黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。心律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。肝、脾肋下未扪及肿大。
胸腹CT：左肺上叶舌段少许索条影；胆囊壁稍厚、其内密度增高；脾脏增大；腹膜后多发淋巴结。
第一次临床讨论
患者有IgM型单克隆免疫球蛋白血症，骨髓中淋巴细胞、浆细胞异常增多，伴淋巴结肿大、脾大，不符合其他伴浆细胞分化的惰性小B细胞淋巴瘤诊断标准，诊断WM。WM临床表现较多，如乏力、B症状、淋巴结肿大、肝脾肿大、高黏滞血症、周围及中枢神经病变、冷球蛋白血症和血细胞减少等［1］。该患者突出表现为贫血，但更换多种方案化疗无效，输血依赖，且多程化疗、免疫抑制剂治疗后患者反复高热2个月。
患者贫血分3个阶段。起病时为正细胞性贫血，无溶血红细胞破坏增多的证据，骨髓红系比例减低，淋巴细胞增生，IgM显著增高，考虑为WM疾病相关贫血，WM侵犯骨髓影响骨髓红系造血所致，故化疗治疗WM后随着IgM下降，贫血也随之恢复。第2阶段的贫血，尤其是近1年，贫血伴RET显著增高、黄疸、间接胆红素增高、糖皮质激素治疗曾有效，符合溶血性贫血。第3阶段，近期糖皮质激素及化疗对于贫血均无效，目前重度贫血，需从贫血发生机制分析原因：（1）溶血性贫血：IgM可作为抗红细胞自身抗体引起自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA），常见冷抗体型AIHA。患者存在溶血性贫血，无遇冷后鼻尖、指端发绀、尿色加深等表现，如检测冷凝集素阴性，则诊断温抗体型AIHA。AIHA多伴有RET显著增高，患者目前RET显著减少，提示骨髓代偿性增生不佳，存在再生障碍性贫血危象，需查找原因：①免疫功能低下，病毒感染抑制骨髓造血，如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、微小病毒B19等。②近2个月反复高热，感染产生大量炎症因子抑制骨髓造血。③前期化疗或者环磷酰胺等药物抑制骨髓造血。④WM进展，患者IgM低，如排除存在冷球蛋白干扰IgM检测出现假性降低、骨髓淋巴细胞或淋浆细胞比例不高，则可排除WM进展影响骨髓造血。（2）骨髓造血功能障碍：需复查骨髓评估WM疾病及骨髓造血状况，明确是否大量淋巴瘤细胞浸润骨髓或者继发单纯红细胞再生障碍性贫血。（3）炎症性贫血：患者有WM基础病，近2个月反复高热，可能合并炎症性贫血，检测炎症细胞因子水平、铁代谢指标可以协助诊断。（4）造血原料缺乏及失血性贫血目前无依据。
患者反复高热近2个月，首先考虑感染性发热。抗生素治疗可退热，但停用抗生素后再次发热，可能持续存在隐匿感染灶。胸部CT排除了肺部感染，患者有尿路刺激症状及肾区叩击痛，可能存在泌尿系感染。其他需排除的潜在感染灶包括感染性心内膜炎、肝脓肿、胆道感染、肠道及肛周感染。惰性淋巴瘤向恶性淋巴瘤转化也可能出现发热，患者M蛋白水平低，无明显淋巴结及肝脾肿大，WM肿瘤负荷低，可排除WM恶性转化。
根据上述讨论，进一步完善检查。血常规：WBC 2.39×109/L，HGB 56 g/L，血小板计数124×109/L。TBil 75.2 μmol/L，DBil 42.4 μmol/L，血清铁88.7 μmol/L，转铁蛋白1.30 g/L，血清转铁蛋白饱和度8.7%，铁蛋白1 491 μg/L，血清维生素B12、叶酸正常。粪便潜血阴性。红细胞沉降率117 mm/h，超敏C反应蛋白>250 mg/L，肿瘤坏死因子-α 44.3 ng/L（<8.1），Coombs试验弱阳性，冷凝集素试验阴性，冷球蛋白定性阴性。CMV-DNA、EBV-DNA、微小病毒B19-DNA阴性。β2微球蛋白（β2MG）4.1 mg/L。
骨髓涂片可见骨髓增生活跃，粒系占25.5%，红系占63.0%，红系各阶段比例增高，形态大致正常，红细胞呈缗钱状排列，淋巴细胞占10.5%，可见个别淋浆细胞。骨髓活检病理示骨髓增生正常，造血组织中粒红系比例略降低。流式免疫分型未见异常表型细胞。
尿常规及尿沉渣分析：WBC 70个/μl，尿蛋白质微量，尿隐血微量，尿胆原66 μmol/L，细菌 74 206.7/μl。超声心动图未见心脏瓣膜赘生物。彩色超声：胆囊内胆汁淤积，脾厚4.4 cm，长径17.8 cm，肋下2.6 cm，双侧肾脏大小形态结构未见异常，肾盂、肾盏未见扩张。
患者反复高热，左氧氟沙星抗感染无效。入院第3天高热40.2 ℃，血压下降至80/41 mmHg，HGB下降至38 g/L，诊断感染性休克，改为亚胺培南-西司他丁钠治疗、输血支持治疗后好转。血培养9 h报警为超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阴性大肠埃希菌，清洁中段尿培养为ESBL阴性大肠埃希菌。诊断泌尿系感染、血流感染，根据药敏试验降阶梯为头孢他啶治疗。
第二次临床讨论
骨髓下一代测序技术测序结果回报：KMT2A p.K1296X突变（致病意义不明确），MYD88、CXCR4基因野生型。
第三次临床讨论
直肠穿孔常见病因包括外伤、肿瘤、异物、炎性肠病、缺血及感染等［10］。盆腔局部持续存在感染灶可能是患者反复发热、抗生素依赖的原因，与并发ESBL阴性大肠埃希菌泌尿系感染、血流感染可能也有关。胆结石、梗阻性黄疸也是慢性溶血的常见并发症。患者经手术及对症支持治疗病情稳定好转。
MYD88L265P和CXCR4无义和移码突变是WM患者最常见的基因变异，检出率分别约为90%和40%。该患者MYD88、CXCR4基因均为野生型，首先需复核诊断，IgM型多发性骨髓瘤可以排除，随访中需重点关注与边缘区淋巴瘤相鉴别。基因突变阴性也可能与骨髓肿瘤负荷很低，检测的灵敏度未达到有关。基因状态影响WM患者预后和治疗选择［11］。野生型MYD88（MYD88WT）患者预后比突变型MYD88（MYD88MUT）差，对伊布替尼单药反应不佳［11, 12］。本例患者MYD88、CXCR4均为野生型，可能对伊布替尼单药反应不佳。但本例患者治疗的主要目标为WM继发的AIHA，而不是WM本身，且服用伊布替尼后血象已经改善，显示出初步疗效，因此可以继续治疗观察。如伊布替尼疗效不佳，可以换用泽布替尼，或者联合利妥昔单抗治疗。
随访及转归：规律服用伊布替尼治疗1周后复查HGB 79 g/L，RET百分比10.64%，TBil 69.5 μmol/L，DBil 43.5 μmol/L，IgM 1.07 g/L，此后未再出现发热。1个月后复查HGB 99 g/L，因HGB恢复良好，未增加伊布替尼剂量。21个月后复查HGB 139 g/L，TBil 26.5 μmol/L，DBil 8.6 μmol/L，IgM 3.27 g/L，M蛋白定量1.67 g/L，顺利完成结肠造瘘还纳术。随访26个月，仍服用伊布替尼140 mg每日1次治疗，正常生活。
淋巴瘤常常合并贫血，可能涉及多种发生机制，需仔细甄别，采用针对性治疗。本例患者为WM继发AIHA，既往采用多种化疗和免疫抑制剂治疗，不仅未能纠正贫血，还严重影响患者免疫功能状况，继发泌尿系感染、血流感染、感染性休克、直肠穿孔、重度梗阻性黄疸多种严重并发症。患者合并溶血再障危象、炎症性贫血，在控制感染解除再生障碍性贫血危象及炎症性贫血后，予小剂量伊布替尼成功纠正贫血，未再发生感染，同时可延缓WM进展。
引用：朱兆轩, 王琦, 庄俊玲, 等. 第503例——单克隆IgM血症、重度贫血、反复发热[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(11): 1369-1372.
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