抗菌药物不良反应及重要脏器损伤的判断
目前尚缺乏儿童中抗菌药物不良反应流行病学的相关数据，因此，根据对人体不同器官系统的损伤，本文将抗菌药物的不良反应分为：免疫系统相关的过敏反应、肝损害、肾损害、血液系统、胃肠道、神经系统以及心血管系统不良反应等而进行分别阐述。
1 免疫系统相关的过敏反应
抗菌药物可通过多种机制导致ADR和超敏反应(hypersensitivity reactions，HSRs)。抗菌药物引起的过敏反应包括皮疹、过敏性休克、血清病型反应、药物热、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症等。机制为抗菌药物作为半抗体与体内蛋白质结合形成全抗原，促使产生特异性抗体；当机体再次接触同种抗菌药物时即可触发免疫反应。ADRs包括在药物的正常治疗剂量下发生的任何不良药物反应，而HSRs是免疫介导的ADRs。目前提出了将ADRs分为靶向反应和非靶向反应的分类方法，例如抗菌药物相关性腹泻为靶向反应的一种，而非靶向反应包括直接细胞毒性、非免疫细胞受体的相互作用以及与免疫受体的相互作用、抗体介导和T细胞介导反应[6,7,8]。
传统分类四种类型的免疫介导的HSR均可在抗菌药物中发生。IgE介导的速发型HSR(Ⅰ型)最严重，其进展迅速(通常在与过敏原接触后72 h内)，并随接触次数增多而愈发严重，甚至导致死亡。其他三种反应类型主要损伤内部器官而非皮肤。Ⅱ型反应是由IgG和补体介导的，通常会引起溶血和血小板减少。Ⅲ型反应是由免疫复合物介导的，通常会引起肾小球肾炎和血清指标异常。Ⅳ型反应是由T细胞介导的，通常伴有肝炎、嗜酸性粒细胞增多、接触性皮炎和大疱性发作。目前认为Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解(toxic epidermal necrolysis)是T细胞介导的，但免疫系统的确切作用尚不清楚[9]。β-内酰胺类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环内酰胺类，是最常见的容易导致HSR的抗菌药物类别[10]。2020年世界过敏组织更新严重过敏反应指南，推荐对速发型过敏反应处理包括[11]：(1)去除致敏药物；(2)患者评估(气道、呼吸、循环、意识状态、皮肤和体重)；(3)启动应急系统；(4)肌肉注射肾上腺素；(5)患者平卧；(6)高流量吸氧；(7)建立静脉通路，依据情况给予液体复苏。新指南评估流程与儿科高级生命支持基本一致。抗菌药物引起的速发型HSR，推荐以儿科高级生命支持流程进行评估。推荐首选1∶10 000肾上腺素肌肉注射，剂量选择：10 kg以下婴儿：0.01 mg/kg，1~5岁儿童：0.15 mg，6~12岁：0.3 mg，大于12岁：0.5 mg[11]。其他类型的HSR，依据具体类型和临床表现进行处理。
2 药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)
DILI是指各类药物及其代谢产物所诱发的肝损伤。DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。来自前瞻性DILI登记的数据表明，抗菌药仍然是DILI的最常见原因。美国DILI监测网报告显示，45.4%的DILI与抗菌药有关[12]。引起肝脏损害的常见抗菌药包括：四环素类、抗结核类、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类以及两性霉素B等。欧洲和美国的研究证实，阿莫西林-克拉维酸盐是与DILI相关的最常见的个体药物(表1)[12,13,14,15,16]。
(1)临床多采用Roussel Uclaf因果关系评估法(Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)量表评估DILI的因果关系；依据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能，≤0分可排除，参见DILI基层诊疗指南(2019年)[17]。
(2)DILI严重程度评估：参照国内外DILI共识，将DILI分为0~5级[18,19]。0级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(ALT)和(或)碱性磷酸酶(ALP)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBil)<2.5倍正常值上限(2.5 mg/dL或42.75 μmol/L)，且国际标准化比值(INR)<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级(中度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBil≥2.5倍正常值上限，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级(重度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBil≥5倍正常值上限(5.0 mg/dL或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级(急性肝衰竭)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBil≥10倍正常值上限(10.0 mg/dL或171.0 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2.0或凝血酶原活动度<40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
对于DILI的防治，由于没有直接精确检测DILI程度的指标，因此对于评估肝功能损害程度存在一定的困难。目前常采用的针对DILI的建议为：ALT升高达2~5倍的无症状者，建议每1~2周监测肝功能指标动态变化；ALT继续升高或>10倍，并确定为DILI，须立即停药观察；ALT>3倍，TBil随之增高达2倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝功能衰竭，需立即停药，密切监测病情。
对于临床使用具有肝损害的抗菌药，疑似发生DILI时，推荐采用RUCAM量表进行因果关系评估，并进行严重程度分级；依据临床DILI类型选用适当的药物治疗。DILI包括从无症状到肝酶一过性升高甚至急性肝功能衰竭的整个范围，但它是一种排除性诊断，目前迫切需要开发诊断性的生物标志物。与胆汁淤积性或混合性DILI相比，肝细胞性DILI更可能进展为急性肝功能衰竭。DILI的管理是对症治疗，即在发生急性肝功能衰竭时立即停药，保守治疗仍恶化情况下，需尽早考虑进行肝移植，特别是在那些有特异质DILI的患者中。
3 药物性肾损害
药物导致的新发肾损害或者在原有肾损害基础上出现的肾损害加重。常见引起急性肾损伤的抗菌药物包括氨基糖苷类、多黏菌素类、两性霉素B、万古霉素、头孢菌素、青霉素、磺胺类等。肾损害常见类型：急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。不同抗菌药物对肾脏损害机制不同：氨基糖苷类可被近端小管重吸收，致使药物在近端小管部位积累导致细胞毒性损伤，也可通过氧化应激反应导致肾损伤。两性霉素B可在近曲小管上皮细胞内积聚导致细胞损伤、膜通透性增加和细胞死亡，导致急性肾小管坏死。万古霉素导致肾损伤的主要机制为近曲小管细胞氧化应激引起的急性肾小管坏死[20]。急性肾损伤主要表现为：48 h内血清肌酐上升≥0.3 mg/dL或上升≥50%；或尿量少于0.5 mL/(kg·h)持续超过6 h；伴或不伴肾小管功能障碍，表现为尿比重下降，尿钠排泄增加。
抗菌药物相关性肾损害的诊断标准：(1)药物使用后新发肾损害或者肾损害加重；(2)停药后肾损害好转；(3)排除其他导致肾损害的原因；(4)急性肾损伤严重程度评估，参照2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的急性肾损伤诊断标准(表2)[21]。
抗菌药物使用期间，应严密监测肾功能变化；尽量避免对存在肾损害高风险患者应用肾毒性抗菌药物，尽量避免多种肾毒性药物联合应用；应及时监测血药浓度，并依据患者肌酐清除率调整抗菌药物给药方案；一旦发生急性肾损伤，应立即停用抗菌药物，积极对症治疗，必要时行肾脏替代治疗。
4 抗菌药物引起的其他系统的不良反应
4.1 胃肠道不良反应
暂时性轻度胃肠道不适是喹诺酮类药物最常见的不良反应，包括厌食、恶心、呕吐和腹部不适，而腹泻较少见。几乎所有抗菌药物都可能导致艰难梭菌性结肠炎，特别是对肠道菌群生态平衡影响比较大的广谱抗菌药物，常见的如氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素、克林霉素等[22]。
4.2 神经系统不良反应
喹诺酮类的神经系统不良反应较轻微，如头痛、头晕、暂时性睡眠模式改变，较少发生严重的中枢神经系统不良反应，如谵妄、幻觉、癫痫发作等[23]。周围神经系统也可能受累，主要是周围神经病变，其可能的症状包括：疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木、无力，或对轻微触碰、疼痛或身体姿势的感觉改变[24]。几乎所有的β-内酰胺类药物都存在或多或少的神经系统不良反应，与药物在中枢系统浓度过高，致脑中γ-氨基丁酸与其受体结合受阻有关。不同的β-内酰胺类抗菌药物与不同程度的神经毒性有关[25]。与其他β-内酰胺类药物相比，亚胺培南与癫痫发作概率较高相关[23]。
4.3 血液系统的不良反应
抗菌药物对血液系统的影响包括贫血、血细胞减少、凝血功能异常。氯霉素可引起红细胞生成抑制、再生障碍以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏三种类型贫血。β-内酰胺类抗菌药物也可引起免疫介导的溶血性贫血。氯霉素、磺胺类、β-内酰胺类抗菌药物、四环素以及两性霉素B等可引起白细胞和(或)血小板减少，其机制包括药物对骨髓幼稚细胞抑制以及免疫反应等[26]。β-内酰胺类抗菌药物可抑制肠道产生维生素K的菌群而导致凝血异常。
4.4 心血管系统不良反应
抗菌药物引起的心脏损害包括间接和直接两种，发生率较低。万古霉素和两性霉素B均可引起直接心脏损害。而氟喹诺酮类可通过抑制心脏KCHN2电压门控型钾离子通道而延长QT间期，可导致尖端扭转型室性心动过速[27]。其中莫西沙星与QT间期延长、心律失常和心血管源性死亡风险的关联性最高，其次是左氧氟沙星和环丙沙星[28,29]。
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尽管抗菌药物一直与大多数药物相关不良事件相关，但在适当的剂量和谨慎选择下给药，大多数情况下不良事件是轻微的。临床医生需区分真正的速发型HSR、非特异性抗菌药皮疹和病毒感染。抗菌药物可引起消化、神经、血液以及心脏等各系统不良反应，应依据临床表现类型、严重程度，给予停用或更换抗菌药物以及对症治疗。
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