新冠肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题

新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题

2019年12月起，新型冠状病毒（新冠病毒）对全球公共卫生健康造成了重大影响。肿瘤是全球第2大死亡原因，发病率和死亡率极高。世界卫生组织和国际癌症研究署发布的《2020全球癌症报告》显示，2018年全球新发恶性肿瘤1810万例。由于多数实体肿瘤患者年龄大、并发症多、抗肿瘤治疗导致免疫功能抑制及因治疗需求反复出入医院等因素导致肿瘤患者在新冠肺炎疫情中感染风险大，严重不良事件发生率高和死亡率高。

疫苗接种仍是目前预防新冠病毒感染及重症的主要有效手段。目前我国疫苗完全接种率（2剂）已达86.2%，每百人中有44.3人接种了加强针。但肿瘤患者往往在疫苗研发的临床试验中被排除在纳入标准之外，肿瘤患者的各种治疗手段与疫苗接种间的相互作用尚不明确。医疗机构在面对大量恶性肿瘤患者及相对有限的医疗资源时，如何采用合理、规范、有序的工作策略来有效应对临床压力和患者焦虑成为亟待解决的问题之一。基于以上临床实践相关问题，结合国内外相关数据及中国疫情防控政策，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，最终形成本共识。本共识证据质量的评价标准和推荐强度采用推荐意见分级的评估、制定及评价（GRADE）分级标准，见表1、2。

一项纳入1590例中国新冠肺炎患者的报告显示，18例（1%）有肿瘤史，显著高于全国总体的恶性肿瘤发病率（0.29%），肿瘤患者的重症风险（39%）高于非肿瘤患者（8%）。对中国72314例新冠肺炎患者的统计数据结果显示，恶性肿瘤患者107例（0.5%），且该组恶性肿瘤患者的病死率高达5.6%，显著高于普通人群（0.9%）。928例来自美国、加拿大和西班牙的确诊新冠肺炎的恶性肿瘤患者死亡率高达13%。2020年，UKCCMP队列研究纳入1044例感染新冠病毒的肿瘤患者，2个月内因新冠病毒感染导致的死亡病例为295例，占总死亡患者的92.5%，且高龄、血液系统肿瘤、近4周内接受过化疗等与高死亡率相关。疫苗+病毒阻断药物为控制疫情的有效手段。在药物治疗方面，目前全球仅有Molnupiravir和Paxlovid获批应用，且仅针对轻至中度新冠病毒感染患者。对于重症风险较高的恶性肿瘤患者，疫苗接种可能是目前最关键的防护手段。国内外新冠状肺炎疫苗的种类及保护效力见表3。

1. 肿瘤患者疫苗接种安全性数据：肿瘤患者接种新冠疫苗常见不良反应的类型和程度与非肿瘤人群相似，主要表现为注射部位疼痛、疲劳、发热、寒战、头痛和肌痛。一项纳入3813例既往有恶性肿瘤病史患者接种新冠疫苗的研究显示，仅2例患者发生严重相关不良事件(室性心律失常1例，淋巴结病1例)，且均得到不同程度缓解。VOICE研究中纳入了正在接受不同抗肿瘤治疗的791例肿瘤患者，对其接种新冠疫苗的不良反应进行了对比（表4），结果提示，肿瘤患者接种新冠疫苗在短期内安全性好，但长期安全性及对合并肿瘤治疗的影响仍有待进一步随访观察。

2. 肿瘤患者疫苗接种有效性数据：VOICE研究结果显示，肿瘤患者仅接种1剂mRNA-1273疫苗后的抗体反应率（32%～37%）明显低于非肿瘤人群（66%)，在完全接种2剂疫苗后，对照组（未接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者）的抗体反应率>99%，免疫治疗组为93%，化疗组为84%，免疫治疗+化疗组为89%。在一项对232例肿瘤患者和261名非肿瘤对照人群中开展的研究显示，只有29%的肿瘤患者在第1剂疫苗接种后产生了抗体应答，而对照组为84%；在第2剂疫苗接种后，肿瘤患者的抗体反应率为86%。一项纳入54名健康人群和151例肿瘤患者的研究显示，接种BNT162b2新冠疫苗2剂后，实体肿瘤患者的抗体反应率（95%）接近健康人群（100%）。一项总结了21项研究、纳入5021例肿瘤患者和739名健康人的研究（涉及疫苗包括BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222及Ad26.COV2.S）显示，单剂新冠病毒疫苗在血液系统肿瘤和实体恶性肿瘤患者中均产生较弱和异质性的血清学反应，在接受第2剂疫苗后，血清反应性显著增加，但与健康对照组比较，抗体滴度仍然较低，并且血液系统恶性肿瘤患者的抗体反应率明显低于实体肿瘤患者。一项纳入1503例肿瘤患者的研究结果显示，完整接种2剂BNT162b2疫苗后，可显著降低肿瘤患者新冠病毒的感染率和病死率。根据新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）第四条第五项提出的内容，恶性肿瘤患者属于免疫功能受损人群，根据既往同类型疫苗的安全性特点，建议恶性肿瘤患者接种灭活疫苗或重组蛋白亚单位疫苗。由于目前尚缺少剂量调整的相关研究，故不推荐肿瘤患者在进行新冠疫苗接种时调整剂量或改变剂次。

3. 有关第3针加强疫苗的建议：2021年8月30日美国国立综合癌症网络（NCCN）指南发布《癌症患者COVID-19疫苗接种指南》第4版更新，其更新的主要内容即肿瘤患者的第3剂疫苗接种相关事项。对于实体恶性肿瘤，NCCN指南建议：（1）在初始疫苗接种后1年内接受抗肿瘤治疗的患者接种第3针疫苗，该建议适用于所有的肿瘤治疗手段，包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和临床试验用药，但是不适用于接受局部治疗的非黑色素瘤皮肤癌或浅表黏膜病变患者；（2）对于初诊初治的肿瘤患者建议优先接种第3针疫苗；（3）肿瘤伴有其他免疫抑制情况，如接受器官移植并正在服用免疫抑制药物、伴中度或重度原发性免疫缺陷疾病（如DiGeorge综合征、Wiskott-Aldrich综合征）、晚期或未经治疗的HIV患者、正在使用大剂量皮质类固醇或其他可能抑制免疫应答药物的患者，建议优先接种第3针疫苗。综上所述，建议肿瘤患者足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成新冠疫苗接种。

1. 手术与新冠疫苗接种：虽然肿瘤手术大多为限期手术，但确诊恶性肿瘤患者应当优先安排手术时间，术后酌情择期安排疫苗接种。对于围手术期（术前1周至术后1个月）的恶性肿瘤患者，考虑到身体恢复及手术创面愈合等因素，不建议进行新冠疫苗接种，建议待术后恢复后，重新评估患者情况后考虑接种新冠疫苗。

2. 化疗与新冠疫苗接种：患者接受化疗后会出现不同程度的免疫功能受损，因此新冠疫苗接种后机体难以正常免疫应答而产生足够的保护性抗体。但研究结果表明，实体恶性肿瘤化疗过程中依然可产生由新冠疫苗激发的保护性反应（肺癌：78%；乳腺癌：81%）。虽然目前与化疗周期相关的最佳新冠疫苗接种时间尚未明确，但应尽量避开骨髓抑制最明显的时间点，因此，本共识建议应至少在化疗前2周或化疗结束后1～2周进行疫苗接种。

3. 放疗与新冠疫苗接种：放疗可能会对免疫系统产生影响，但影响到疫苗接种的情况并不常见，因此，大多数接受放疗的患者可以在接种新冠疫苗后产生保护性反应。考虑到放疗期间射线暴露、远隔效应及对血液系统的影响等原因，对放疗疗程不长的患者不建议放疗期间接种疫苗，可考虑放疗完成后再接种疫苗。本专家共识推荐，在现阶段临床数据尚不充分的情况下，短程放疗的患者可待疗程结束后再行接种疫苗，考虑到新冠病毒感染的风险并结合患者的接种意愿，也可在放疗的任何阶段进行疫苗接种。

4. 内分泌及靶向治疗与新冠疫苗接种：内分泌治疗和靶向治疗不良反应较小，疗程较长，因此患者有更高的新型冠状病毒感染风险，建议经评估后接种新冠疫苗。早期报道证实，跨膜丝氨酸蛋白酶2 ( TMPRSS2)和血管紧张素转换酶2 ( ACE2)是新冠病毒的关键靶点，促进病毒进入宿主细胞，使用雄激素信号调节靶向TMPRSS2和（或）ACE2治疗新型冠状病毒肺炎正在研究中。对靶向治疗而言，既往有关流感疫苗接种的相关研究显示，服用舒尼替尼或索拉非尼的肿瘤患者，与健康对照组比较，流感疫苗可产生保护作用。综上所述，正在接受靶向治疗的患者接种新冠疫苗可能产生保护性反应。

5. 免疫检查点抑制剂治疗与新冠疫苗接种：对200例肿瘤患者进行疫苗接种的研究显示，接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者在完成新冠疫苗接种后，血清转化率可达97%，提示使用免疫检查点抑制剂可能并不影响新冠疫苗的保护效力。一项纳入中国83家医院3552例患者的多中心观察性研究证实，BBIBP-CorV不会增加抗程序性死亡受体1（PD-1）单抗相关的严重不良反应，也不会减弱抗PD-1单抗治疗的疗效。有学者认为，在使用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者中进行新冠疫苗接种具有短期安全性，但需要更多研究数据支撑，且其长期安全性有待进一步观察。

6. 临床试验与新冠疫苗接种：国外指南中针对参加临床试验的恶性肿瘤患者推荐接种新冠疫苗，且应优先接种，并且不应影响其参与临床试验的受试资格。但基于中国疫情，考虑到疫苗接种可能会影响临床试验的结果判读，并非所有参与临床试验的患者均适合接受新冠疫苗，建议根据临床试验的具体方案来决定患者是否可以接种新冠疫苗。实体肿瘤患者抗肿瘤治疗期间接种新冠疫苗的时机情况见表5。

本共识旨在国家突发公共卫生事件中，充分采纳行业领域专家意见，分析相关临床证据，整合专家临床经验，为临床实践提供有益参考。如在中医药方面，新冠肺炎属于中医“疫”病范畴。肿瘤患者多有正气不足，邪实积聚，脏腑虚损，气血失畅，易感疫气，感染后病情易加重。建议结合肿瘤患者个人体质及病情，辩证使用中药预防和治疗新冠病毒感染，结合其他非药物中医治疗手段，提升体能，尽早重启抗肿瘤治疗。此外，中医情志疗法、中医导引、五行音乐疗法、穴位按摩、耳穴贴压等非药物治疗，可酌情选择使用。