病毒性感染中毒症——一个亟待重视的概念
病毒性感染中毒症是病毒攻击宿主后，宿主对病毒感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。不同于细菌为感染病原体的脓毒症，病毒性感染中毒症长期以来一直没有引起足够的重视。而事实上，急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、心肌损伤等类似脓毒症的多脏器功能障碍的表现在重型和危重型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中很常见，合并病毒核酸血症者脏器损伤风险更高，“病毒性感染中毒症”或许是对此类临床表现和特征的更为准确的概括。病原体的鉴别诊断、发病机制的研究、生物标志物的辅助、个体化的免疫治疗、更具针对性研究的开展对于改善病毒性感染中毒症预后将具有巨大的潜在价值。本文试图在COVID-19大流行的背景下强调此概念的重要性和进一步概述目前存在的相关科学问题。
截至2021年3月22日，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）全球大流行已造成122 822 505人被感染，2 709 041人死亡。许多危重型COVID-19患者除严重的呼吸系统损伤之外，还可出现急性肾损伤、心肌损伤等肺外脏器功能障碍，达到了“sepsis”的诊断标准。尽管长期以来细菌被认为是“sepsis”的首要病因，但是在无细菌感染证据的前提下我们显然无法将上述脏器功能损伤归因于细菌感染。重症COVID-19患者病毒核酸血症阳性率高达37%，且核酸血症阳性者较阴性者发生急性肾损伤、急性肝损伤、ARDS以及死亡的风险更高。基于以上观察，我们认为使用“病毒性感染中毒症（viral sepsis）”来描述这些重症COVID-19患者并发的“sepsis”更为准确。COVID-19疫情的出现赋予了这一概念前所未有的重要性，迫切需要进一步的认识和理解。
一、病毒性感染中毒症的定义和诊断
二、病毒性感染中毒症可能的发病机制
尽管病原体不同，但病毒性感染中毒症和细菌引起的脓毒症在病理生理机制上可能有许多相似之处。目前认为可能的病理生理过程包括病原体进入易感的宿主体内后，诱发固有免疫和适应性免疫异常、过度反应，IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎因子大量释放，形成了“细胞因子风暴”，造成全身系统性的高炎症状态，导致细胞和组织的损伤、多器官功能障碍、甚至死亡，这在严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、甲型流感以及COVID-19中都有报道。但与此同时，淋巴细胞凋亡异常增加、淋巴细胞功能耗竭、部分抗炎细胞因子表达升高可能意味着患者体内出现了一个高炎症反应和免疫抑制共存的状态。尽管目前对于观察到的免疫抑制状态在病毒性感染中毒症病情恶化、器官衰竭的病理生理过程中发挥的具体作用尚不甚清楚，但目前推测固有免疫可能在疾病初期的高炎症反应中发挥了主要作用；而随着疾病进展，适应性免疫系统的瘫痪导致的免疫抑制可能通过引起病原体清除障碍、继发感染、潜伏病原体激活、炎症迁延从而对高炎症反应导致的器官衰竭起到了助推作用。同时由于研究发现T细胞适应性免疫能够调节早期过度激活的固有免疫系统，因此在T细胞数量减少、功能严重受损的情况下，固有免疫的过度激活很可能将不受控制，形成恶性循环。因此，以“细胞因子风暴”为特征的免疫系统过度激活和以淋巴细胞减少和功能耗竭为特征的免疫系统损伤构成了COVID-19病毒性感染中毒症的免疫稳态失衡。
淋巴细胞减少是病毒性感染中毒症的典型特征，多达83%的COVID-19住院患者出现了淋巴细胞减少，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞，且减少程度随病情的恶化而更为显著，是死亡的危险因素。尽管该现象在脓毒症中同样存在，但COVID-19病毒性感染中毒症更为显著，持续时间更长。淋巴细胞减少的具体机制仍未完全明确，尤其在病毒性感染中毒症中更是亟待阐明的一个现象，淋巴细胞减少可能是多种细胞、细胞因子间相互作用下凋亡诱导的免疫抑制的具体体现，即“细胞因子风暴”的间接结果。除了细胞数量上的变化，免疫抑制更直接的表现是功能上的变化。相较于健康人和轻症患者，重症COVID-19患者仅存的T淋巴细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）的功能受到了严重的抑制，且呈现为功能抑制的耗竭表型，T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）等抑制性标志物的表达显著上升，相似的情况还有抑制性受体NKG2A在NK细胞和CD8+T细胞上的表达。介导凋亡的死亡受体Fas（CD95）的表达同样也有所上升，并且和CD4+T细胞计数呈负相关以及在CD4+T细胞上和PD-1百分比呈正相关。而在病理学层面，活检发现伴有淋巴细胞减少的患者的脾和淋巴结有不同程度的萎缩，T、B淋巴细胞有不同程度的减少。这些都提示了重症COVID-19患者的免疫系统，尤其是负责清除病毒感染细胞的细胞免疫出现了严重的损伤。其他可能导致淋巴细胞减少的因素还包括炎症部位对淋巴细胞的大量异常募集、血清趋化因子浓度过低等，尚未证实SARS-CoV-2可以直接感染淋巴细胞并进行复制，但流感病毒可以直接感染并杀伤NK细胞。
中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）在重症感染的病理生理过程中是一把双刃剑，一方面它可以在胞外杀灭病原体，另一方面NETs产生过多或者清除障碍会导致血栓形成，内皮和组织损伤。NETs不仅存在于细菌所导致的脓毒症中，它还可以针对包括真菌、病毒、原虫在内广泛的病原体。在COVID-19患者的血清、气管抽吸样本、肺组织活检中发现了NETs浓度上升，外周血中性粒细胞可产生高水平的NETs，并且SARS-CoV-2的复制可以诱导NETs释放，进而诱导肺上皮细胞死亡。NETs的生成失调以及与血小板之间的相互作用是COVID-19免疫血栓形成的重要机制。因此，NETs可能在SARS-CoV-2等病毒性感染中毒症中发挥了重要的作用。
在脓毒症患者中凝血激活常常发生，并且可以导致血栓形成乃至弥散性血管内凝血（DIC）。相似地，COVID-19重型和危重型患者凝血系统功能紊乱很常见。研究显示约2.5%的COIVD-19患者和71.4%的COVID-19死亡患者满足了DIC的诊断标准，并且D-二聚体是COVID-19院内死亡的独立危险因素，提示内皮损伤和出凝血障碍是病毒性感染中毒症重要的病理生理环节。
此外，肠道菌群紊乱及其所导致的肠道屏障功能受损、免疫调节紊乱被认为在脓毒症中发挥了潜在的作用，其和脓毒症表现为互为因果、恶性循环的关系。目前，有研究表明SARS-CoV-2感染可以改变粪便菌群，机会致病菌的相对丰度增加，部分细菌的变化和病情严重程度相关，且该影响在病毒被清除后仍然存在，但是对菌群紊乱在病毒为病原的这一特定的出现脓毒症表现的患者亚群中的作用研究甚少。
病毒性感染中毒症的发生和发展是一个涉及多因素的极其复杂的病理生理学过程，尽管目前的研究涵盖多系统、多器官、多细胞、多分子，但如何从整体上进行系统地把握和整合，仍然是当前的难题。
三、病毒性感染中毒症的诊断、分类和治疗需要寻找有潜在辅助价值的生物标志物
四、病毒性感染中毒症未来个体化免疫治疗的理论基础和潜在方法
五、病毒性感染中毒症亟需更具针对性的研究
总之，COVID-19给予了我们更全面、深入认识病毒性感染中毒症的机会，其诸多方面亟需进一步的探究。除了依靠临床特征，我们需要寻找和验证更客观的生物标志物来准确定义和动态描述其“内型”特征。对发病机制的认识不足限制了治疗方法的突破，有限的潜在干预手段也亟需更严格的临床试验来验证。抗病毒治疗联合免疫治疗所组成的个体化治疗可能是治疗病毒性感染中毒症的发展方向。而未来上述方面的进步和突破，必将建立在更多直接针对病毒性感染中毒症的基础和临床研究之上。
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