信达生物深度布局OX40靶点
2017年信达生物申请首个OX40抗体专利，应为2018年3月申报临床的IBI101。再次基础上，2018年申请了新一代OX40抗体专利，2019年又先后申请了而OX40/PD-L1双抗和多价OX40抗体的专利。从知识产权脉络上，即可看出信达生物围绕OX40靶点的深度研究和布局。
附表 信达生物OX40抗体相关专利
专利号与内容 | 申请日期 |
CN201710185399：抗OX40抗体及其用途（应为IBI01） | 2017.03.25 |
CN201880020043：抗OX40抗体及其用途（应为二代OX40抗体） | 2018.03.23 |
CN201910196438-新型抗体分子、其制备方法及其用途（OX40/PD-L1双抗） | 2019.03.15 |
CN201910459910：多价抗OX40抗体及其用途（多价OX40抗体） | 2019.05.29 |
此外，既往关于OX40、4-1BB等免疫检验点的研究均发现，FcγRIIB 依赖的cross-linking对于抗体的激动激活性至关重要。IBI101的激动激活性则完全不依赖于FcγRIIB的cross-linking（如下图b）。
信达生物OX40/PD-L1双抗的结构为OX40抗体融合PD-L1纳米抗体，其中OX40抗体采用2018年专利中的新一代OX40抗体（ADI-20112）。PD-L1纳米抗体采用的是信达生物专利“CN201710657665-抗PD‑L1纳米抗体及其应用”中的序列。该PD-L1纳米抗体专利发明人为沈晓宁等，可知该PD-L1纳米抗体同样来自万亚坤的纳米抗体技术平台。下图为专利中给出的其中一种结构形式，PD-L1纳米抗体融合在轻链C端。
体外细胞学实验证实，四价OX40抗体相对二价抗体有更好的激动剂活性。
表位与FcγRIIB介导的crosslinking被证明在OX40、4-1BB抗体等的机制中发挥独特作用，信达生物的IBI101与既往研究不同，激动激活性并不依赖于FcγRIIB介导的crosslinking。同时，四价OX40抗体比二价抗体有更好的激动剂活性。这些发现表明，对于靶点的深入研究至关重要，除了表位和亲和力，更需要关注结合形式、激动剂活性影响因素等，才能开发更有效、更安全的抗体药物。
除了OX40、4-1BB等，昂科免疫对CTLA-4抗体机制的研究，安进中国首个GPCR激动剂抗体的开发。罗氏对CD20二聚体“双筒望远镜”式结构及与利妥昔单抗结合形式的阐述......这些发现极大的提升了我们对抗体药物作用机制复杂性的认识，也提醒我们靶点研究需要向纵深发展。
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