2020年2月20日，Science在线发表了基因泰克CD20-利妥昔单抗复合物冷冻电镜结构的文章“Structure of CD20 in complex with the therapeutic monoclonal antibody rituximab”。CD20呈“双筒望远镜”式的二聚体结构，同时结合2个利妥昔单抗的Fab。此前认为CD20是一种四聚体结构，该研究发现CD20其实是一种双筒望远镜的二聚体结构。此前曾认为CD20可以作为一种离子通道，从本文解析的结构看是不可能的。
CD20抗体分为Type I型和Type II型，其中Type I型如利妥昔单抗、Ocrelizumab、Ofatumumab为强CDC活性，Type II型如obinutuzumab、tositumomab则为弱CDC活性。此前的研究发现Type I型诱导CD20聚集，形成lipid raft。本文从结构上解释了这种差异性，利妥昔单抗的较多是2个Fab没有空间位阻而有较大的相互作用面，Obinutuzumab的角度更陡使得两个Fab产生空间位阻。结果是，CD20二聚体可以结合两个利妥昔单抗的Fab，但只能结合一个Obinutuzumab的Fab。
进一步，CD20二聚体可与利妥昔单抗完整IgG形成2:2或者3:3结构，CD20和利妥昔单抗的寡聚结构是强CDC的关键原因。有一个遗留的问题是，没有直接证明IgG六聚体的形成过程，作者做了个简单假设的模型（下图D），不过需要进一步的实验证据。
重要的是，利妥昔单抗的Fab：Fab相互作用的关键氨基酸都是germline编码即未经过体细胞突变的。其他研究中也有过类似的发现。作者测定了Fab：Fab体外相互作用，仅在高浓度下有微弱相互作用。这说明Fab同源二聚体相互作用依赖于受体的结合，且这种作用在介导抗体形成寡聚体方面有重要生理意义。抗体药物的研发已经进入到新的阶段，除了 亲和力、Fc effector效应等因素外，对靶点作用机制的研究已经非常细化并指导抗体筛选。基因泰克对CD20的研究过程即是一个经典，利妥昔单抗之于癌症、Ocrelizumab之于多发性硬化、二代Obintuzumab以及CD3/CD20双抗等，一个靶点深化研究创造许多奇迹。
从机制上看，ADCC、ADCP、亲和力等相对简单，因为影响因素相对明确。补体CDC涉及到六聚体IgG与六对称C1q结合激活补体经典途径，除Fc外还受到表位、靶抗原作用方式、寡聚体形成等，机制非常复杂。近年来随着基础研究的进步，CDC成为抗体改造的重要一环。主要的layer包括Genmab的六聚体IgG技术、IgM Bioscience的IgM 亚型抗体、再生元的C1q-recruiting 双抗和协和发酵麒麟的IgG1/IgG3杂合抗体。
协和发酵麒麟增强CDC活性的COMPLEGENT®技术平台，通过杂合IgG1/IgG3，得到CDC活性更强的抗体药物。
欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：生物制药小编”。