从还原论角度讲，运动可被看作是一种由振荡器产生的简单节奏行为[1]。运动的基本节奏由脊髓神经网络发起，我们称之为运动中枢模式发生器（Central pattern generator, CPG）[2, 3]。研究表明，运动CPG在脊髓中广泛分布，其中发起节奏潜能最高的神经元位于腰段脊髓腹内侧区域[4]。
若要正确执行运动指令，运动CPG需要接受有关运动需求的信息，还需接受基于外环境的调控作用。在过去的研究中，关于运动需求如何从皮层等脑区传递至运动CPG，已被大量阐释[5, 6]。然而，在复杂环境中机体如何探测并整合环境信息以调控运动行为，尚未可知。
基于多种模式动物的研究发现，初级躯体感觉皮层（SI）神经元编码运动指令[7-9]。但是，有关SI是否直接调控运动以及SI如何调控运动，未能知晓。
图片来源：Neuroscientifically challenged2019年11月19日，《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了多伦多大学Michael G. Fehlings研究组的最新重要工作[10]，他们发现SI通过颈段脊髓兴奋性中间神经元将运动信息传递至腰段脊髓运动CPG，进而调控运动起始、运动速度以及运动维持过程。这项研究首次揭示感觉皮层调控运动行为的神经通路，极大提高了人们在运动领域的认知。
Michael G. Fehlings, MD, PhD首先，为探究SI神经元是否参与运动调控过程，作者使用在体电生理方法，在自由运动小鼠的SI中记录局部场电位（图1a-b）。他们发现，SI神经元活性与运动速度高度相关（图1c-d）。他们还发现，在小鼠运动起始之前，SI神经元活性升高；在小鼠运动过程中，SI神经元活性升至最高点（图1e）。以上结果表明，SI神经元参与运动的发起过程以及运动速度的调节过程。
为进一步探究SI神经元活性如何调控运动，作者在Emx1-Cre小鼠的SI中注射AAV-DIO-ChR2，以在小鼠SI第5层锥体神经元中特异性表达ChR2（图2a-b）。两周后，他们在腰段脊髓运动CPG核心位置植入电极以记录此区域的场电位。他们发现，光激活小鼠SI第5层锥体神经元引起其腰段脊髓神经元活性升高（图2c-e），表明SI锥体神经元与腰段脊髓运动神经网络之间具有功能学投射联系。
图2 激活SI锥体神经元引起腰段脊髓神经元活性升高接下来，为进一步探索SI锥体神经元是否直接投射到腰段脊髓运动调控神经元，作者在Ai9小鼠腰段脊髓中注射逆行病毒CAV-Cre（图3a）。他们发现，SI中无红色荧光神经元，而蓝斑与脑干网状结构中存在大量红色荧光神经元（图3b-d）。这些结果与上文结果提示，SI锥体神经元通过中继神经元间接投射到腰段脊髓神经元。
为探究SI调控脊髓运动网络的中继神经元，作者建立新型离体电生理记录实验范式。他们取出出生后0-3天的Emx1-Cre/Ai27D小鼠的左半脑（不含运动皮层）、脑干与脊髓，在脑中施加KA以阻断谷氨酸能兴奋性突触传递（图4a）。他们通过光纤探针激活SI锥体神经元同时记录腰段脊髓场电位。他们发现，光激活SI锥体神经元引起脊髓腰段神经活性增加，而通过KA阻断颈段脊髓中谷氨酸能兴奋性突触传递后，脊髓腰段神经活性不再增加（图4b-c）。以上结果表明，SI调控脊髓运动网络不需要运动皮层、脑干以及其它脊髓上运动中心，而需要脊髓颈膨大的兴奋性连接。
为探究在体条件下，SI-脊髓颈膨大通路如何影响机体的运动行为，作者使用化学遗传学方法，在小鼠颈膨大注射CAV-Cre，在SI双侧注射AAV-DIO-hM3Dq与AAV-FLEx-PSAM-GlyR（图5a）。在此条件下，只有投射到颈膨大的SI神经元表达hM3Dq和PSAM-GlyR。由此，他们可通过CNO激活这群神经元或通过PSEM308抑制这群神经元[11, 12]。他们发现，激活投射到颈膨大的SI神经元后，小鼠运动能力显著提高；而抑制这群神经元，小鼠运动能力显著下降（图5 b-g）。此外，抑制这群神经元后，运动的小鼠会经常终止其运动行为，其中持续时间超过1s的运动行为大幅减少（图6）。以上结果表明，SI-脊髓颈膨大通路参与并调控运动起始、运动速度以及运动维持过程。
图5 SI-脊髓颈膨大通路参与运动起始与运动速度的调控陆
SI运动信息经由颈膨大兴奋性中间神经元传递至运动CPG
为进一步探究颈膨大中哪类神经元介导运动信息的下行传递，作者在Vglut2-Cre小鼠的腰段脊髓运动CPG区域注射CAV-FLEx-Flp，在颈段脊髓注射AAV-FRT-PSAM-GlyR（图7a）。此条件下，颈膨大中只有投射到腰段脊髓的谷氨酸能神经元表达PSAM-GlyR。他们发现，抑制上述神经元后，通过激活SI诱发腰段脊髓产生的场电位的幅度显著下降（图7b-c）。
作者还引入了基于狂犬病毒的逆行示踪实验。他们在Vglut2-Cre小鼠的腰段脊髓运动CPG区域注射CAV-FLEx-Flp，在颈段脊髓注射AAV-FRT-TC、AAV-FRT-G与狂犬病毒（图7d）。此条件下，颈膨大中只有投射到腰段脊髓的谷氨酸能神经元被狂犬病毒侵染。他们发现，SI中存在大量此类神经元的上游神经元（图7e-f）。以上结果表明投射到运动CPG区域的颈膨大兴奋性神经元接受SI直接投射。
图7 SI运动信息经由颈膨大兴奋性中间神经元传递至腰段脊髓为进一步证实上述结论，作者在Vglut2-Cre小鼠的颈膨大注射AAV-DIO-GFP（图8），发现GFP阳性神经纤维主要集中于腰段脊髓第VII层，而非脊髓背角与腹角（图8），此区域的神经元与小鼠运动能力的调控密切相关，为运动CPG之所在[2, 4]。此结果进一步表明SI运动信息经由颈膨大兴奋性中间神经元传递至运动CPG。
图8 颈膨大兴奋性中间神经元主要投射到腰段脊髓第VII层
总结
运动指令的正确执行不仅需要运动CPG接受运动发起指令，还需要运动CPG接受并整合外环境带来的各类信息。从过去的研究中，我们了解到腰段脊髓中运动CPG如何接受高级中枢发起的运动指令。但有关环境信息对运动CPG的调控作用，我们不甚了解。本篇文章结合电生理记录、光遗传学、化学遗传学与神经示踪等方法，发现SI神经元活性与机体运动状态密切相关。此外，SI通过颈膨大兴奋性中间神经元间接投射到腰段脊髓运动CPG区域，此通路参与并调控运动行为。SI与机体对外环境的感知密切相关，因此很可能参与环境信息对运动CPG的调控作用。这项研究阐释了感觉皮层调控运动的神经环路机制，为进一步解析环境信息如何调控运动行为提供重要线索！
Fehlings研究组结合电生理记录、病毒注射、神经元操控等方法，首次揭示感觉皮层调控运动的下行神经通路，为进一步解析环境信息如何调控运动行为提供有力支持。
●【Nature子刊】管吉松课题组揭示了ASH1L基因突变诱发图雷综合征的可能分子机制
●【Nat. Commun.】中山大学信文君教授团队最新研究发现CircAnks1a参与调控神经病理性疼痛的新机制
●【Nature子刊】分工明确！前额叶皮层介导吗啡成瘾的分子、环路机制
●J Pineal Res：不能承受之“重”，周舟课题组揭示褪黑素通过调控SERPINA3N依赖性神经炎症拮抗TMT引起神经毒性
●【Mol Psychiatry】师蕾/蒋斌课题组揭示自闭症易感基因DOCK4调控社交行为的分子及细胞机制
●【Nat. Neurosci.】您还在害怕社交吗？空军军医大学武胜昔研究组揭示社交恐惧的罪魁祸首！
●科学新发现：肝细胞癌转移新机制—YY1复合体结合QKI超级增强子促进HCC的EMT进程
●科学新发现：克服“全民焦虑症”！韩峰团队揭示调控焦虑行为的新机制
●【Neuron】痒并快乐着！徐天乐研究组揭示抓痒引起愉悦感的中枢神经环路机制
●Tau蛋白如何影响记忆？王建枝、刘恭平合作研究揭示阿尔茨海默病的潜在临床治疗靶点
●【Neuron】不只是害羞！浙大徐晗教授最新研究揭示社交恐惧的神经微环路机制
●【Science 重磅】如何唤醒沉睡的你
●【Science】除了觉醒，丘脑如何控制联合学习
●【Nature Neuroscience】重大突破：“出恭”是怎么控制的？
和元上海一直致力为神经科学研究提供整体研究方案，从标记、示踪、基因操作、生理操作到观察，提供病毒包装、动物模型构建、病理研究等一站式服务。用实际行动助力中国脑科学的发展！
1.Andersson, O., et al., Peripheral feedback mechanisms acting on the central pattern generators for locomotion in fish and cat. Can J Physiol Pharmacol, 1981. 59(7): p. 713-26.2.Kiehn, O., Locomotor circuits in the mammalian spinal cord. Annu Rev Neurosci, 2006. 29: p. 279-306.3.Kiehn, O., Decoding the organization of spinal circuits that control locomotion. Nat Rev Neurosci, 2016. 17(4): p. 224-38.4.Kjaerulff, O. and O. Kiehn, Distribution of networks generating and coordinating locomotor activity in the neonatal rat spinal cord in vitro: a lesion study. J Neurosci, 1996. 16(18): p. 5777-94.5.Hagglund, M., et al., Activation of groups of excitatory neurons in the mammalian spinal cord or hindbrain evokes locomotion. Nat Neurosci, 2010. 13(2): p. 246-52.6.Bouvier, J., et al., Descending Command Neurons in the Brainstem that Halt Locomotion. Cell, 2015. 163(5): p. 1191-1203.7.Chapin, J.K. and D.J. Woodward, Somatic sensory transmission to the cortex during movement: gating of single cell responses to touch. Exp Neurol, 1982. 78(3): p. 654-69.8.Fitzsimmons, N.A., et al., Extracting kinematic parameters for monkey bipedal walking from cortical neuronal ensemble activity. Front Integr Neurosci, 2009. 3: p. 3.9.Favorov, O.V., et al., Activity of somatosensory-responsive neurons in high subdivisions of SI cortex during locomotion. J Neurosci, 2015. 35(20): p. 7763-76.10.Karadimas, S.K., et al., Sensory cortical control of movement. Nature Neuroscience, 2019.11.Alexander, G.M., et al., Remote control of neuronal activity in transgenic mice expressing evolved G protein-coupled receptors. Neuron, 2009. 63(1): p. 27-39.12.Magnus, C.J., et al., Chemical and genetic engineering of selective ion channel-ligand interactions. Science, 2011. 333(6047): p. 1292-6.