Neuroscience Bulletin 2022年第1期封面文章│未定带尾部谷氨酸能神经元调控帕金森病运动症状的机制研究

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金森病（Parkinson's disease，PD）是目前第二大常见且发病率增长最快的神经退行性疾病。在过去的20年间，中国的PD患病率增速世界第一，约达世界平均增速的6倍。大脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺能神经元大量死亡及因此产生的基底神经节（basal ganglia，BG）多巴胺的缺乏是PD的标志性病理特征。伴随而来的典型PD运动症状，包括运动迟缓/运动不能、肌肉僵硬、静止性震颤、姿势和步态障碍等。近年人们认识到，PD的发病机制除了与SNpc多巴胺能神经元的大量死亡和由此导致的多巴胺缺乏有关外，可能还涉及除多巴胺以外的神经递质和BG以外的神经系统区域，例如脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）的乙酰胆碱能神经元的退化以及小脑环路的变化等。未定带（zona incerta，ZI）是BG之外的一个异质性的丘脑底部区域，连接着许多脑区。临床报道深部脑电刺激（DBS）刺激未定带尾部（ZIc）可改善PD患者的运动症状，提示ZIc的功能改变可能与帕金森病有关。然而，ZIc是否参与帕金森病运动症状的调控、如何参与、以及怎样干预均未见报道，亟待研究探索。

Neuroscience Bulletin在2022年第1期以封面文章发表了来自浙江大学医学院李晓明教授研究组题为“Glutamatergic Neurons in the Caudal Zona Incerta Regulate Parkinsonian Motor Symptoms in Mice”的研究论文。该研究首次提供了ZIc、ZIc谷氨酸能神经元及其信号传递参与调控帕金森病运动症状的证据与环路机制。

ZI可根据细胞结构分为四个主要亚区，即喙部（ZIr）、背侧部（ZId）、腹侧部（ZIv）和尾部（ZIc）。早期药理学研究提示ZI可能参与内脏活动、唤醒、注意和运动等多种功能。虽然ZI是一个很大程度上由异质细胞群组成的抑制性核团，但ZIc却具有一些独特的组织学和基因表达特征，使其区别于ZI的其它亚区。有趣的是，尽管GABA基因GAD67在ZI其它亚区如ZIr、ZId和ZIv表达丰富，但在ZIc中的表达却非常低。此外，根据Allen小鼠脑图谱，Slc17a6[囊泡谷氨酸转运体2（vGlut2）基因，谷氨酸能神经元的标记物]在ZIc中特异表达且丰度较高，但其在ZI的其余部分几乎缺失。因此，研究人员据此推测ZIc谷氨酸能神经元可能具有特异性的功能。该研究通过综合运用光遗传学、光纤记录、病毒示踪、脑片电生理、免疫组织化学、行为学等多种实验方法和技术，对ZIc及其谷氨酸能神经元的PD运动症状调控作用与机制进行了探索性研究。令人惊喜的发现：

01

运用光遗传学特异性激活健康小鼠ZIc^vGlut2谷氨酸能神经元而非ZIc^GAD2GABA能神经元能诱发即时的PD运动症状；

02

通过光纤记录钙信号，发现在6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）PD造模小鼠中，ZIc^vGlut2神经元群体的钙活动频率与幅度异常增高；

03

利用光遗传学抑制PD模型鼠ZIc^vGlut2神经元活性，能够显著改善PD模型鼠的运动障碍；

04

利用病毒示踪、膜片钳以及光遗传学偶联光纤记录的实验方法，发现ZIc^vGlut2神经元对BG的主要输出核团黑质网状部(substantia nigra pars reticulata，SNpr)有单突触谷氨酸能投射；

05

利用光遗传学激活小鼠ZIc-SNpr环路能诱发PD运动症状。

综上所述，本研究首次提供了ZIc、ZIc谷氨酸能神经元及其信号传递参与调控帕金森病运动症状的证据与环路机制，深化了对帕金森病发病机制的认识，有望为帕金森病运动症状的治疗提供新的重要潜在治疗靶点，并为开发新的抗PD药物提供重要启示。

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Li LX, Li YL, Wu JT, Song JZ, Li XM. Glutamatergic neurons in the caudal zona incerta regulate parkinsonian motor symptoms in mice. Neurosci Bull 2022, 38:1–15. 

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00775-9