风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一组由多种原因引起的淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖，从而诱发大量炎症细胞因子释放，临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。
由于触发因素不同，HLH可分为原发性和继发性两大类。前者是由于常染色体或性染色体基因缺陷导致的遗传性疾病；后者则是由感染、肿瘤、药物及风湿免疫病等多种病因诱发免疫系统异常活化引起的一种反应性疾病。巨噬细胞活化综合征（MAS）是HLH的一种类型，特指继发于风湿免疫病的HLH，亦称为反应性噬血细胞综合征。目前已发现，超过 30种系统性或器官特异性自身免疫病和自身炎症性疾病与MAS 相关，其中全身性幼年特发性关节炎（sJIA）是诱发MAS最常见的病因，系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、川崎病、白塞综合征、皮肌炎、系统性硬化病、混合性结缔组织病、抗磷脂综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎和结节病等也均是常见病因。
MAS是风湿免疫病的高危并发症，需要风湿免疫科、血液科、重症医学科等多学科密切合作，一旦诊治延误则会进展为多器官功能衰竭并危及生命。为提高临床医师对MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定了本规范，旨在提高MAS的诊治水平，改善患者的预后。
一、临床表现
（一）诱因
不同于原发性HLH，MAS患者大多未检测到明确与HLH相关的遗传基因病理性突变（如FHL和XLP基因突变等），但有些风湿免疫病患者反复发生MAS，可能与其携带HLH基因（如PRF1和UNC13D）的杂合型突变导致蛋白功能部分缺失有关。MAS急性发作最常见的诱因是患者基础风湿免疫病的病情高度活动，导致免疫稳态破坏和免疫系统异常激活。因此，MAS常常发生于风湿免疫病初发或者患者自行减停药物致病情复发时，其相关临床表现亦往往与风湿免疫病其他多系统表现交叠混杂，是导致MAS误诊、漏诊的重要原因。
感染是MAS发病的另一个重要诱因，最常见为病毒感染，尤其是EB病毒和巨细胞病毒（CMV），其他亦包括细小病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、流感病毒等。其他病原体，如细菌、真菌、病毒、寄生虫等感染亦可诱发本病。使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的风湿免疫病患者可能感染结核分枝杆菌而诱发MAS。临床医生接诊MAS患者时应重点排查上述病原体。需注意的是，风湿免疫病患者由于免疫功能的紊乱，EBV的检测阳性率常偏高，因此，对低拷贝数的EBV DNA阳性报告，临床医生既要引起高度重视，亦需要同时排除其他可能的MAS诱因，不能简单化地完全归于此。此外，亦偶有风湿免疫病合并恶性肿瘤（尤其血液系统恶性肿瘤）、妊娠及使用特殊药物而诱发MAS的报道。
（二）首发表现
MAS在风湿免疫病的全病程中均可发病，通常在风湿免疫病发病后最初几日或几周内出现。10%的sJIA发生显性MAS，30%~40%的sJIA发生亚临床型MAS。
96%的MAS患者首发症状为持续性发热，大多为中至高热，对非甾体抗炎药反应欠佳，使用糖皮质激素（以下简称激素）后可短期缓解。体检亦可发现淋巴结肿大、脾肿大（69%）和肝肿大（67%），巨脾罕见，但提示合并血液系统肿瘤。部分患者出现泛发性皮疹、红皮病、皮肤水肿、瘀斑和紫癜，不同于单纯活动性sJIA或成人斯蒂尔病的典型皮疹，后者多与发热伴发，呈短暂充血性红斑。
（三）其他临床表现
1. 神经系统：MAS患者神经系统受累的临床表现差异较大，这些异常可能是主要临床特征，亦可能作为首发症状出现。患者可出现精神萎靡、易激惹、惊厥、癫痫发作、共济失调、脑膜刺激征、偏瘫和意识障碍。脑部磁共振成像（MRI）可显示局部低密度或坏死，约50%的患者有脑脊液检验异常，提示病情危重，并易出现神经系统后遗症。部分MAS患者亦可发生可逆性后部脑病综合征（PRES），表现为头痛、视觉障碍、意识模糊及癫痫发作，眼科检查可发现视乳头水肿，脑部MRI呈以后脑半球为主的血管源性脑水肿。
2.呼吸系统：重症MAS患者可出现呼吸困难和低氧血症，肺部影像学检查可见弥漫性浸润影，符合急性呼吸窘迫综合征的表现，可能需要机械通气支持，并危及生命。MAS引起呼吸功能恶化需与治疗中伴发肺部感染相鉴别。
3.心血管系统：MAS早期可因发热等全身炎症反应导致患者心率增加和血压升高，重症MAS患者病程后期可因心肌病变出现心力衰竭和多种心律失常，伴顽固性低血压，血流动力学监测呈低排低阻性休克，可能需要使用一种或多种血管活性药物维持循环稳定。
4.肾脏系统：许多MAS患者存在肾功能下降，甚至进展为肾衰竭，需要持续床旁肾脏替代治疗。患者亦可因抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）出现稀释性低钠血症。
5.血液系统：出血是MAS的常见表现，可表现为自发性出血、皮肤瘀斑，其原因可能是与纤维蛋白原过度降解导致的低纤维蛋白原血症及非骨髓衰竭的血小板减少有关，需与弥散性血管内凝血（DIC）相鉴别。但MAS进展过程中，亦可并发DIC、肝衰竭，一旦出现DIC、肝衰竭，出血将更加严重。
二、辅助检查
三、诊断标准
1.HLH-2004诊断标准：国际组织细胞协会于2004年修订的HLH诊断标准是目前临床上广泛采用的诊断HLH的依据。根据该标准，符合下述两项标准中任意一项即可诊断HLH：
（1）分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关基 因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27 等位点发现致病性突变。
（2）符合下述8项指标中的 5项：①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L，血小板计数<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄正常参考值上限的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L，或低于同年龄正常参考值下限的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中存在噬血细胞；⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧可溶性CD25升高：高于同年龄正常参考值上限的2个标准差。
2.2016年国际儿童风湿病试验组织制定的sJIA合并MAS分类标准（PRINTO标准）：如前所述，sJIA和成人斯蒂尔病患者在MAS早期血细胞计数和纤维蛋白原水平往往存在“假性正常化”现象，接受生物制剂治疗后的MAS患者临床特征更加不典型，且C反应蛋白和铁蛋白水平显著降低，使其难以符合HLH-2004标准而诊断延误。为此，国际儿童风湿病试验组织于2016年针对sJIA合并MAS者制订了PRINTO标准，sJIA患者满足发热及铁蛋白>684 ng/ml，并符合下述任意2项标准即可诊断MAS：①血小板计数≤181×109/L；②天冬氨酸转氨酶>48 U/L；③甘油三酯>156 mg/dl；④纤维蛋白原≤ 360 mg/dl。同时需排除影响实验结果的其他疾病，如免疫相关的血小板减少症、传染性肝炎、内脏型利什曼病或家族性高脂血症。
3.其他诊断评分系统：根据建立2016年PRINTO标准时收集的多国数据，研究者们在2019年制定并验证了鉴别sJIA伴和不伴MAS的诊断评分工具，即MAS/sJIA（MS）评分（附录1）。目前亦有基于临床参数的诊断评分工具——MAS-HLH（MH）评分，可用于区分HLH和sJIA中的MAS。此外，亦有研究者建立了HLH评分系统（附录2），估算存在继发性HLH的概率。上述评分系统可在高度疑诊MAS但不符合HLH-2004时的有益补充，仍有待进一步验证。
MAS既可出现在风湿免疫病的病程进展中，亦可作为风湿免疫病首发表现，此两种临床情况可能适用不同的诊断标准，前者推荐采用2016年sJIA的MAS分类标准，以尽可能做到早期诊断；而当MAS作为风湿免疫病首发表现时，目前仍推荐采用HLH-2004标准。
四、治疗方案及原则
五、预后
如不治疗，MAS患者的病死率很高。神经系统受累者的生存率低于神经系统未受累者。血清铁蛋白水平高且治疗期间下降缓慢者预后更差。其他与早期死亡相关的特征包括：血小板计数低、天冬氨酸转氨酶升高、乳酸脱氢酶升高，以及年龄大于50岁。接受依托泊苷治疗者的生存结局更好。
大多数的MAS复发似乎是在初次急性发作后的1年以内发生。存在HLH基因突变的MAS患者比无基因突变者更易复发。如果可能，应减少诱因暴露从而尽量降低复发风险，包括持续控制基础风湿免疫疾病病情，预防感染及其他免疫稳态的改变。据报道，有MAS患者在接种疫苗后复发，故在治疗后6个月内不建议接种疫苗，且此后单次只接种1种疫苗，不要一次同时接种几种疫苗。
诊治要点