20世纪六七十年代，天然产物是新药的重要来源。日本科学家在他汀药物等的发现中，做出许多重要开创性发现。二十一世纪的起初二十年里，是生物药尤其是抗体药腾飞的年代，日本似乎在生物制药领域落后了。然而最近的几年里，我们发现武田、第一三共、安斯泰来、协和发酵麒麟、中外制药等，凭借在技术平台层面的深厚积累，在ADC、溶瘤病毒、抗体工程化改造等领域，渐有厚积薄发之势。Ono在PD-1抗体的发展中扮演重要角色，并帮助BMS收获数十亿美元专利许可费。2019年末，第一三共DS-8201的获批，最佳ADC平台终成正果。安斯泰来、协和发酵麒麟、武田等也有重要进展。本文重点介绍中外制药，其专注抗体工程改造，并建构了完备、自洽的多个抗体技术平台，在小编看来，低调的中外制药堪称抗体工程的王者。虽然早已经是罗氏的子公司，但中外的技术平台体系，凸显了日本科学家的认真、细致和坚韧。

Hemlibra是一种FIX/FX双特异性抗体，采用ACT-Ig技术构建，模拟八因子功能以治疗A型血友病。这是一种全新的设计，其研发过程工程量之大之艰苦，令业界刮目相看。Satralizumab是一种iL-6R抗体，采用了中外制药的SMART-Ig技术，可以有效延长半衰期。2019年11月，FDA受理Satralizumab治疗NMOSD的上市申请，预计2020年一季度获批。实际上，这些独特技术只是中外制药抗体工程技术体系的冰山一角。

再如昨天的文章我们介绍了再生元最新双抗技术：CD28双抗可以增强CD3双抗的抗肿瘤活性。2019年11月，赛诺菲发表研究成果，CD38/CD3/CD28增强抗肿瘤活性。这些技术类似CAR-T，基于共刺激分子CD28以增强CD3双抗的活性。其实类似的技术中外制药早有布局，通过TRAB技术构建CD3双抗和CD137（4-1BB）双抗，共刺激性4-1BB双抗可以增强CD3双抗的抗肿瘤活性。

再如昨天文章我们介绍了天演药业SAFEbody，这是一种和Cytomx开发的Probody类似的技术（CTLA-4抗体哪家强：昂科免疫、天演药业）。在抗体上连接一段掩蔽肽和尿激酶uPA等底物序列，正常组织中抗体结合域被掩蔽肽掩盖，不能结合靶抗原，只有被肿瘤微环境特异存在的uPA切割后才能暴露结合域。这种设计解决了on-target off tumor的副作用问题，但在肿瘤环境内是否能有效切割仍然需要进一步验证。中外制药则针对肿瘤微环境特异活化抗体，设计了针对小分子ATP等条件下，抗体有效结合靶抗原的Switch antibody技术。从机制上说，这种通过ATP桥接抗体抗原，远比酶切更可靠。

只有在高浓度ATP条件下，抗体才能有效结合抗原，并诱导ADCC效应。

下图描述了基于Switch antibody技术的IL-6R抗体通过ATP桥接结合IL-6R的结构基础。Switch antibody技术使得CTLA-4、CD47、CD44v6、4-1BB等毒性较强的抗体靶点更容易成药。

在双抗方面，中外制药开发的基于共同轻链的ART-Ig技术，Hemlibra即来自这一技术。

共同轻链虽然在设计和表达上比较方便，但限制了抗体筛选和构建的灵活性。中外制药进一步开发了非共同轻链的FAST-Ig二代双抗技术。在重点CH3正负电荷改造的基础上，在重链CH1和轻链CL也引入正负电荷。通过FAST-Ig构建的第二代FIX/FX双抗，活性明显强于Hemlibra。

三重正负电荷的设计，使得双抗表达时正确结构形式的比例大幅提高。

Satralizumab采用Recycling antibody技术，通过可变区改造使抗体与抗原结合具有pH敏感性，内吞后溶酶体酸性环境抗体与抗原解离，抗体通过FcRn循环到胞外，延长半衰期。

Sweeping antibody技术在Recycling antibody基础上，通过恒定区改造提高Fc受体介导的内吞作用，加速抗原的降解。不过，第一代Sweeping antibody在小鼠内有效，在恒河猴则无效。

在此基础上，中外制药进一步通过改造，第一是TwoB-Ig技术，通过提高抗体与FcRIIb的亲和力，FcRIIb在抗体抗原复合物清除中发挥主要作用，改造以增强肝窦内皮细胞LSEC清除抗体抗原的能力。

第二是pI-Fc技术，即改造赋予Fc更强的正电荷，以增强抗体与带负电Fc受体的结合。

综合上述技术的Sweeping antibody在恒河猴体内清除抗原的能力提高了1000倍以上。如肌肉生成抑制素抗体可以有效控制抗原的浓度。

中外制药构建了完备、自洽的抗体工程改造体系，可以根据需要达到延长半衰期、清除抗原、肿瘤微环境特异激活、靶向2个抗原等目的，并可以联合使用。如肿瘤微环境中ATP桥接可以在双抗、Sweeping等其他技术中同时使用。

中外制药在其抗体工程技术的基础上，开发了多个改良抗体，以及难于成药靶点的抗体药物。

技术积累深厚是日本药企的普遍特点，以中外制药为例，其抗体工程体系的创新程度和完备程度堪称顶尖。中外制药一家公司开发的抗体工程创新技术，几乎抵得上几十家国内创新药企。未来二十年，日本药企将在生物制药领域迎来新一轮崛起，复制当年在小分子药物研发的辉煌。