Dev Cell：肖波团队发现神经元调节线粒体能量代谢的新机制，为诠释细胞激活mTORC1和神经活动偶联能量代谢提供新视角

大脑神经元是能量的巨大消耗者，神经元能量缺乏会造成严重后果，例如神经退行性病变。然而，神经元如何平衡能量消耗和产生仍然是未解之谜。

2021年3月15日，南方科技大学生命科学学院生物系肖波教授团队在Developmental Cell期刊上发表了文章Rheb Mediates Neuronal-Activity-Induced Mitochondrial Energetics through mTORC1- Independent PDH Activation，发现了一种全新的调节神经元(及其他类型的细胞)中线粒体代谢活动的机制，该机制将神经活动与ATP产生过程耦联起来，为神经活动激发能量代谢提供新的诠释。

研究团队最新发现Rheb在调控丙酮酸脱氢酶催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程中起着重要作用。普遍认为Rheb蛋白存在于溶酶体表面，并在其上活化mTORC1。该团队曾发现Rheb介导生长因子和氨基酸活化mTORC1，并调控出生后大脑发育，如髓鞘形成（Developmental Cell, 2011）。然而研究小组利用生化分离技术和邻近连接技术（Proximity ligation assay ，PLA）证明Rheb也存在于线粒体基质中。敲除Rheb导致细胞中丙酮酸脱氢酶活性下降，乙酰辅酶A和ATP的水平降低。但Rheb的这个功能却和mTORC1无关。当用mTORC1抑制剂——Rapamycin和Torin1处理细胞后，丙酮酸脱氢酶磷酸化活性状态并没有发生变化；此外，在细胞中敲除mTORC1的核心元件——mTOR和raptor后，细胞的丙酮酸脱氢酶活性也没有发生改变。事实上，Rheb活化丙酮酸脱氢酶的这种新功能主要通过它与丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDP) 的结合实现。

这项研究的共同通讯作者，约翰霍普金斯大学的Paul Worley教授在早期的研究中发现神经活动会诱导神经元中Rheb的表达。现在的研究进一步阐明了神经活动，Rheb，及PDH三者之间的关联性，以及神经活动引起的ATP生成依赖Rheb:神经活动和代谢刺激诱导Rheb表达与PDH活性，进而增加线粒体能量代谢（如图示）。

Rheb调控PDH活性可能是细胞调节能量产生的普遍机制。一方面，Rheb通过不依赖于mTORC1的方式调控乙酰辅酶A的生成，为线粒体能量代谢提供原料；另一方面，Rheb活化的mTORC1调控线粒体的生成和活性。Rheb的双重作用使细胞高效率生成能量。Rheb调节乙酰辅酶A在细胞代谢和基因调控中具有广泛的作用，这一令人兴奋的发现将对生物医学研究领域产生重要影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.02.022

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