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直接口服抗凝剂（DOACs），包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和达比加群，皆为广泛使用的抗凝药物。目前，美国约有 400 万患者正在接受 DOAC 治疗。DOACs 适用于预防心房颤动患者卒中发生，以及预防和治疗静脉血栓栓塞。与华法林相比，DOACs 具有相对优势，包括出血风险更低、无需凝血监测的固定剂量以及较少的潜在的药物相互作用。

检索MEDLINE、Current Contents和PubMed，检索2012年1月1日至2024年3月30日期间发表的英文文章，使用“perioperative”“direct oral anticoagulants”“surgery”和“invasive procedures”等关键词，共确定了 298 篇文章。对系统或叙述性综述的参考文献进行了手工综述，其中包括围手术期抗凝治疗和相关临床实践指南。根据相关性、涵盖的主题、研究设计的严密性和随机临床试验，优先纳入最近的、高质量文章。共纳入99篇文章，包括26篇临床试验、30篇回顾性观察性研究、28 项系统或叙述性综述以及 15 项临床实践指南。

DOACs及围手术期管理基础

DOACs药物通过抑制Xa因子(阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班)或IIa因子(达比加群)发挥其抗凝作用。DOACs具有可预测的药代动力学和药效学效应，一般在服用后2-3小时达到峰值。DOACs适用于治疗非瓣膜性心房颤动和预防和治疗静脉血栓栓塞(表1)。DOACs不推荐用于机械心脏瓣膜、抗磷脂抗体综合征或风湿性心脏病相关心房颤动的患者，这些患者首选维生素K拮抗剂(如华法林)。DOACs亦不推荐用于孕妇或哺乳期产妇患者，因为它们会穿过胎盘，存在于母乳中，关于它们对胎儿和新生儿的安全性的数据不足。目前关于DOACs用于特殊部位血栓形成患者的有效性和安全性，包括左室血栓形成及脑静脉血栓形成，以及IV期肾病患者(肌酐清除率[CrCl] <30 mL/min)使用阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班的有效性和安全性，证据仍有限。在这些情况下，DOACs可能是一种治疗选择，但治疗决定应个体化，且充分咨询血液学家或心脏病学家。

DOACs剂量应根据影响DOACs清除率的因素进行调整，包括患者年龄80岁或以上、体重小于60 kg、CrCl小于50 mL/min以及DOACs与药物的潜在相互作用(表1)。DOACs药物的围手术期出血风险似乎没有差异。

当选择围手术期DOACs治疗方案时，临床医生应将择期手术或非手术相关的出血风险分为最小风险、低至中等风险和高风险。尽管可以根据出血风险分类推荐标准化的DOAC中断和恢复方案(图1)，但也应考虑其他可能影响出血风险的因素，如既往出血史和活动性癌症，对于最小出血风险患者，DOACs 可以继续使用，或者如果担心过度出血，可以在手术当天停药；对于低至中度出血风险手术的患者，应在手术前1天停药，并在手术后1天恢复DOACs；对于高出血风险手术的患者，应在手术前2天停药，并在手术后2天恢复DOACs。

原文综述：最近的研究支持在接受与最小出血风险相关的手术的患者中继续使用DOACs。一项对846名接受导管消融治疗的非瓣膜性房颤患者的前瞻性研究报告称，在手术后30天内，症状性血栓栓塞和大出血事件的复合终点在未停止导管消融的患者中为0.7%，在因手术而停止导管消融的患者中为1.2% (P = 0.48) 33在接受心脏起搏器或内部心脏除颤器植入或房室结消融并持续DOAC的737例患者中，器械口袋血肿或其他大出血的发生率为1.3%至2.1%。在一项112例患者的回顾性队列研究中，与暂时中断DOAC相比，在轻微皮肤手术当天继续DOAC的患者大出血发生率没有增加在2项荟萃分析中，包括988例正在服用DOAC的小牙科手术患者38,39，与暂时中断DOAC相比，继续DOAC的患者大出血发生率没有增加。在回顾性研究中，114名患者在表面麻醉下进行超声乳化术(白内障)手术前未停用DOACs，手术部位出血的发生率为0%至1.8%。

原文综述：对于接受最小出血风险手术的患者，如拔牙或皮肤病变切除，每天服用一次DOAC的患者可以将早晨剂量推迟到手术后晚上，每天服用两次DOAC的患者可以省略早晨剂量。如果担心出血过多，DOAC也可以在手术当天停用(图1)。接受中低出血风险手术或非手术治疗的患者，如胆囊切除术或腹股沟疝修补术，通常应在手术前1天停用DOAC。对应于最后一次给药和手术之间30至36小时(约3个半衰期)的间隔，以尽量减少手术或手术时任何残留的抗凝作用。接受高风险手术(如大关节置换术或癌症手术)的患者，如果正在服用Xa因子抑制剂DOAC(阿哌沙班、利伐沙班或依多沙班)，则需要在手术前停止2天DOAC，这相当于最后一次给药和手术之间60至68小时(约5个半衰期)的间隔。与接受达比加群治疗的CrCl为50 mL/min或以上的患者相比，接受IIa因子抑制剂DOAC治疗的CrCl低于50 mL/min的患者应在中低风险手术前再停达比加群1天，在高风险手术前再停达比加群2天(图1)。

上述策略在一项前瞻性围手术期管理研究(PAUSE)中进行了研究，该研究纳入了3007例经doac治疗的CrCl大于30 mL/min的心房颤动患者，这些患者接受了选择性手术或非手术治疗。该队列包括1257例(41.8%)患者服用阿哌沙班，668例(22.2%)患者服用达比加群，1082例(36.0%)患者服用利伐沙班该队列包括1007例(33.5%)接受高危出血手术的患者。在本研究中，患者采用标准化围手术期DOAC方案进行管理，如图1和2所示，未接受肝素桥接阿哌沙班组术后30天大出血发生率为1.35% (95% CI, 0%-2.00%)，达比加群组为0.90% (95% CI, 0%-1.73%)，利伐沙班组为1.85% (95% CI, 0%-2.65%)。动脉血栓栓塞(短暂性脑缺血发作、中风和全身栓塞)在阿哌沙班组中为0.16% (95% CI, 0%-0.48%)，在达比加群组中为0.60% (95% CI, 0%-1.33%)，在riva- roxaban组中为0.37% (95% CI, 0%-0.82%)。在高出血风险手术患者中，阿哌沙班组大出血发生率为2.96% (95% CI, 0%-4.68%)，达比加- tran组为0.88% (95% CI, 0%-2.62%)，利伐沙班组为2.95% (95% CI, 0%-4.76%)。

一项前瞻性、多中心的围手术期DOAC管理注册研究显示，422例DOAC中断由主治医生决定(时间在1-218小时之间)的患者在中断49 - 72小时后，95%的患者术前DOAC水平低于30 ng/mL，与PAUSE研究中中断60-68小时后DOAC水平低于30 ng/mL的患者的94.1%相似。一项回顾性单中心研究评估了525例接受选择性手术或手术的doac治疗患者的围手术期管理。与PAUSE研究不同，本研究的围手术期DOAC管理没有标准化，由主治医师决定。采用这种方法，2.4%的患者发生大出血，0.8%的患者发生动脉血栓栓塞，这比PAUSE研究中观察到的发生率更高。

原文综述：术后恢复DOAC的时间是基于与手术或非手术相关的出血风险和手术部位止血的评估，包括手术部位敷料和引流处的失血。在PAUSE研究中，低至中等风险手术或非手术后不早于24小时恢复DOAC，高风险手术后不早于48至72小时恢复DOAC，对于一些患者(例如，根治性前列腺切除术后持续血尿的患者)或担心心脏、颅内或脊柱手术后手术部位出血的患者，允许延长2至3天恢复DOAC。该方法与低至中度出血风险患者术后30天出血发生率为0.9% (95% CI, 0%-1.32%)，与高风险出血患者术后30天出血发生率为2.48% (95% CI, 0%-3.43%)相关。23,43对于接受手术或非手术手术且术后静脉血栓栓塞风险增加的出血高风险患者，PAUSE研究允许患者接受预防性低剂量低分子量肝素(LMWH)方案(例如，达特帕林每天5000 IU，依诺肝素每天40 mg) 1至3天，直到DOAC恢复。

原文综述：关于术前DOAC水平对围手术期出血风险影响的资料很少。术前DOAC水平被认为是允许手术的安全水平，特别是与高出血风险相关的手术，尚未确定。DOAC水平低于50 ng/mL可能被认为是最小的，临床上不显著的抗凝作用，DOAC水平低于30 ng/mL可能被认为是不可检测的水平。在PAUSE研究中， 2540例(85%)患者在择期手术或非手术前接受了DOAC水平检测，尽管该检测无法用于临床。通过标准化的围手术期管理，超过90%的患者术前DOAC水平低于50 ng/mL;在出血风险较高的患者亚组中，98.9%的患者DOAC残留水平低于50ng/mL, 94.7%的患者DOAC残留水平低于30 ng/mLPAUSE亚组分析发现术前DOAC水平(<30 ng/mL、30-50 ng/mL或>50 ng/mL)与围手术期主要或非主要出血之间无显著相关性。美国胸科医师学会的指南建议在选择性手术前不要常规使用DOAC水平检测，因为DOAC水平的临床重要性不确定，而且许多医疗中心没有能力测量DOAC水平DOAC水平测试在紧急、紧急或半紧急手术前可能有用。

原文综述：在华法林治疗的患者中，低分子肝素药物通常在手术前3-4天和手术后4-5天使用，以尽量减少患者在围手术期未完全抗凝的时间，此时华法林治疗最初暂停，然后恢复。然而，与华法林相比，DOAC的抗凝作用在中断后下降得更快，恢复后重建得更快，因此，在DOAC中断期间不需要围手术期低分子肝素桥接。美国胸科医师学会实践指南建议在围手术期DOAC中断期间不要使用肝素桥接，因为这种做法会增加出血的风险，这会延迟凝血的恢复，从而潜在地增加动脉血栓栓塞的风险。在需要择期手术/程序的doac治疗患者中，低分子肝素桥接与未桥接的出血风险增加相关(6.8% vs 1.8%;P < 0.001)，并没有降低动脉血栓栓塞的风险(0.5% vs 0.3%;P = .46)

对于接受高风险手术并伴有静脉血栓栓塞的患者(例如，重大癌症手术、脊柱手术或髋关节/膝关节置换手术)，应在术后24小时内开始低剂量(预防性)低分子肝素(例如，达特帕林5000iu /天或依诺肝素40mg /天)，并在恢复doac前持续2 - 3天。

原文综述：接受DOACs治疗的患者需要紧急或紧急外科手术，出血(17%-23%)和静脉和动脉血栓栓塞(7%-16%)的风险很高。DOAC的抗凝作用可以用DOAC特异性的逆转药物来中和，包括anddexanet -α，用于阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班。idarucizumab，一种单克隆抗体片段，作为达比加群的特异性逆转剂凝血酶原复合物浓缩物(PCC)和活化的PCC是非特异性的促止血剂，可用于逆转所有doac的作用DOAC逆转药物价格昂贵:anddexanet -α从10000美元到12000美元不等，idarucizumab从5000美元到6000美元不等，凝血酶原复合物浓缩物和活化的PCC从4000美元到700美元不等。DOAC逆转在围手术期的成本效益尚未研究。2024年的一项研究评估了530例脑出血患者的anddexanet -α，发现与常规治疗(85.5%接受PCC)相比，anddexanet -α与更好的止血疗效相关(67.0% vs 53.1%;P = 0.003)，但缺血性卒中和血栓事件也显著增加(10.3% vs 5.6%;P = 0.048)，提示有卒中或血栓形成史的患者应慎用andexanet-α。

REVERSE-AD研究招募了202名服用达比加- tran的患者，他们接受了紧急手术，并接受了5g静脉依达鲁珠单抗抗凝逆转治疗本研究报告93.4%的患者术中正常止血，5.1%的患者轻度异常止血，1.5%的患者中度异常止血;90天血栓事件发生率为7.4%一项单中心回顾性研究显示，44例患者(阿哌沙班27例[62.8%]，利伐沙班16例[37.2%])在围手术期给药andexanet-α.71后24小时内，30例(78.9%)患者止血良好或良好在一项85例大出血患者的回顾性研究中(33例用安德沙奈-α治疗，52例用4因子PCC治疗)，两组的有效止血效果相似(84.8% vs 76.9%;P = .373)，住院期间血栓事件在andexanet-α组(18%)比4因素PCC组(3.8%;P = 0.027)一项联合研究报告了84例服用利伐沙班或阿哌沙班的患者发生大出血并需要紧急干预并接受PCC治疗的结果:58例(69.1%)患者认为PCC有效，26例(30.9%)患者认为PCC无效，其中16例(61.5%)患者发生脑出血;PCC治疗后2例发生缺血性脑卒中事件。

   正在进行的随机试验（PAUSE-2）正在招募需要进行涉及神经轴麻醉的择期手术的服用 DOACs 的心房颤动患者，以评估 DOAC 中断的适当时间长度。

   一项开放标签、随机、前瞻性、多中心研究（ANNEXA-RS）计划招募在最近一次服用因子 Xa 抑制剂 DOAC 后 15 小时内需要紧急手术或程序的患者，以比较 andexanet-α 与常规治疗。关于 DOAC 即时全血和尿液检测已有初步数据，但需要精心设计的临床管理研究。

   这篇综述有几个局限性。首先，大多围手术期DOAC管理的推荐做法是基于有限的证据，特别是对于急诊或紧急外科手术。其次，一些相关的研究可能被遗漏了。最后，没有对纳入的文献进行正式的质量评估。