长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识 2024
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，其严重影响患者的生活质量，与CKD进展、不良心血管事件以及全因死亡风险增加等密切相关。肾性贫血可由多种因素引起，包括促红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足、尿毒症毒素影响红细胞生成、炎症及氧化应激反应导致红细胞寿命缩短、铁代谢紊乱、失血以及继发性甲状旁腺功能亢进等［1］。除了充分透析和合理营养这些必要的治疗措施外，目前肾性贫血主要治疗药物包括红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）等，其中ESAs是治疗肾性贫血的关键药物［2-3］。重组人促红细胞生成素 （recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是目前我国临床上最常用的ESAs，主要有依泊汀α和依泊汀β两种亚型。rHuEPO在肾性贫血治疗中的疗效和安全性均已得到临床公认［4］。相较于短效rHuEPO，长效ESAs的半衰期长，可有效降低注射频次，减少医护人员工作量并提升患者治疗依从性，成为改善肾性贫血治疗的重要方向。近年来，包括达依泊汀α、甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β、促红细胞生成素模拟肽（erythropoietin mimetic peptide，EMP）在内的长效ESAs相继问世，先后在我国完成Ⅲ期临床试验，并部分在国内获批上市，为肾性贫血治疗提供了新的选择。透析预后与实践模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS）等［5］对各国ESAs的应用比例进行了分析，结果显示欧美及日本等国家，长效ESAs的使用比例已超过50%，而我国则以短效ESAs为主［6］。鉴于长效ESAs在国内应用尚不广泛，临床经验相对不足，为指导临床医师规范应用长效ESAs治疗肾性贫血，特制订本专家共识。
通过检索PubMed、Embase、中国知网、万方数据库、维普数据库及中国生物医学文献数据库发表的英文和中文文献，同时也参考了目前国内外相关临床指南，共识专家组对近年新证据结果进行分析并经过多次会议讨论，最终完成该共识。共识专家组参照推荐强度和证据等级相结合的方法，将推荐强度分为推荐和建议（表1）；采用世界卫生组织等制定的“推荐意见分级的评估、制定及评价（GRADE）”进行证据质量分级（表1）。ESAs根据其分子结构主要分为rHuEPO和化学合成的EPO模拟肽。长效ESAs药物的设计策略主要包含两个方面：（1）通过增加糖基化位点或链接Fc融合蛋白片段等分子生物学修饰方法；（2）连接聚乙二醇链等化学修饰方法［7］。结合药物在中国获批情况，对下面3种不同类型的长效ESAs进行阐述（表2）。1. 新型红细胞生成刺激蛋白（novel erythropoiesis stimulating protein，NESP）：通用名为达依泊汀α，是全球首个上市的长效ESAs制剂。其利用重组DNA技术对依泊汀α的分子结构加以改造，在原来Asn24、Asn38和Asn83糖基化位点基础上，分别在Asn30和Asn88位点上新增了两个N连接的糖基化位点［8］。与依泊汀α相比，NESP的N末端糖链增加至5个，唾液酸含量提升了近1倍，体内稳定性明显增加；同时，由于相对分子质量增加（37 000）导致药物的肾脏清除率下降，半衰期明显延长［8-10］。多项药效动力学研究指出，在接受腹膜透析的患者中，皮下注射和静脉注射达依泊汀α的半衰期分别为48.8 h和25.3 h；而在血液透析患者中，每周1次达依泊汀α静脉注射后半衰期为23.4 h，约为依泊汀α的3倍［9，11-12］。2. 甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β：一种持续性EPO受体激动剂（continuous erythropoietin receptor activator，CERA）。CERA是在完全糖基化的依泊汀β赖氨酸N末端氨基或ε氨基通过酰胺键连接1个甲氧基聚乙二醇链进行修饰。聚乙二醇化的依泊汀β一方面通过增加药物相对分子质量（60 000）从而降低肾脏清除率，另一方面可通过产生空间位阻效应，使修饰物免受蛋白酶水解，增加其稳定性，两者协同降低了药物的总清除率，显著延长了药物半衰期［13-14］。一项在接受腹膜透析的肾性贫血患者中开展的药代动力学研究显示，静脉注射和皮下注射CERA的半衰期分别为134 h和137 h，而静脉给药后的清除率为0.494 ml·h-1·kg-1［15］。3. EMP：EMP是一种化学合成模拟EPO的环状小分子肽［16］。EMP能够与细胞表面的EPO受体特异性结合，在体内外发挥与EPO相似的生物学效应［17-18］。由于EMP在结构上与内源和重组EPO分子不同，与内源EPO无交叉抗原性，因此可以很大程度上减少抗EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）的发生［19］。培莫沙肽是在2个环化EMP分子结构基础上进行聚乙二醇化修饰，增加了EMP的溶解度和稳定性，并降低了肾脏清除率［20］。培莫沙肽在体内具有更高的生物活性，能够选择性与具有促红细胞生成作用的EPO同源二聚体受体（EPOR/EPOR）高亲和力结合［21］，促进红细胞的生成和成熟，并减少与非促红细胞生成作用（如介导血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成等）相关的异二聚体受体（EPOR/βc-R）结合［22］，因此可能减少不良心血管事件的发生［23］。药代动力学研究显示，首次经皮下注射的培莫沙肽，在非透析CKD患者中的半衰期为58.3～69.7 h，而在接受透析治疗的CKD患者中为61.6～74.9 h［24］。
（一）治疗对象
| 推荐长效ESAs用于治疗非透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）。 推荐长效ESAs用于治疗透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（1A）。 建议对于短效 ESAs 低反应的肾性贫血患者，可使用长效ESAs进行治疗（2C）。 |
（二）治疗时机及靶目标
| 推荐长效ESAs治疗肾性贫血的起始治疗时机为Hb<100 g/L（1C）。推荐长效ESAs治疗肾性贫血时，Hb靶目标维持≥110 g/L，但不超过130 g/L（1A）。 |
在我国血液透析患者中开展的达依泊汀αⅢ期临床研究中，未接受过ESAs治疗和接受过ESAs治疗患者的基线Hb水平分别为60～100 g/L和100～120 g/L［35-36］。在我国未接受过ESAs治疗的透析依赖CKD患者开展的CERA Ⅲ期临床研究中，基线Hb水平为70～100 g/L［41］。我国CKD患者培莫沙肽Ⅲ期临床研究中，非透析CKD患者Hb基线水平为60～100 g/L，接受透析的患者因之前已接受短效ESAs治疗，转换为培莫沙肽时Hb的基线水平为100～130 g/L［24， 48］。而日本及欧美国家的多项长效ESAs改善肾性贫血的随机对照临床研究［59-60］大多数以Hb<100 g/L作为纳入标准。此外，2021年版《中国肾性贫血诊治临床实践指南》［2］和2012 年KDIGO指南［3］等多项指南均推荐Hb<100 g/L时开始ESAs治疗。目前尚无专门针对长效ESAs起始治疗时机的RCT研究，参考相关临床试验及国内外指南，推荐长效ESAs起始治疗时机为Hb<100 g/L。一项纳入3 473例非透析依赖CKD患者的观察性研究［30］，以接受达依泊汀α治疗3个月后Hb<110 g/L为参考值，Hb≥110 g/L的患者肾脏复合终点风险下降27%，心血管不良事件的发生率降低。在321例接受达依泊汀α治疗的非透析依赖CKD中开展的一项RCT研究［59］中，以Hb靶目标维持于90～110 g/L为参考值，Hb维持于110～130 g/L的患者随访期间肾脏复合终点风险下降29%。MIRACLE- CKD研究［61］纳入了2 851例Hb<110 g/L的非透析依赖CKD患者，生存分析显示，使用CERA治疗3个月后Hb≥110 g/L患者的CKD进展速度明显慢于Hb<110 g/L的患者。因此，结合2021年版《中国肾性贫血诊治临床实践指南》［2］关于肾性贫血治疗的Hb靶目标，推荐长效ESAs治疗肾性贫血时，Hb靶目标维持≥110 g/L，但不超过130 g/L。此外，在使用长效ESAs治疗肾性贫血时，应通过全身系统检查排除引起贫血的其他疾病，如营养不良性贫血、出血性贫血、溶血性贫血及其他血液系统疾病，并尽可能纠正加重肾性贫血的其他因素，如慢性炎症、铁代谢紊乱以及造血原料不足等。
（三）治疗方案
| 根据CKD患者治疗前Hb水平和临床情况决定长效ESAs的起始治疗剂量（1D）。推荐对于ESAs初治的患者，达依泊汀α的起始剂量可给予固定剂量（20 μg）或根据体重计算（0.45 μg/kg），1次/周，皮下或静脉注射；CERA的起始剂量为0.6 μg/kg，1 次/2 周，皮下或静脉注射；培莫沙肽的起始剂量为0.04 mg/kg，1次/4周，皮下注射（1A）。 推荐对于正在使用短效ESAs治疗的患者，可根据目前短效ESAs的使用量按比例直接转换为长效ESAs（1A）。建议根据长效ESAs初始治疗期间Hb水平的上升速度以及维持治疗期间 Hb水平的稳定性进行个体化剂量调整，将Hb水平维持于110～120 g/L，Hb 的增长速度控制在每4周10～20 g/L以内（2D）。 |
1. 起始剂量选择:（1）对于ESAs初治的肾性贫血患者：起始剂量、给药频率及给药方式见表3。
（a）推荐按固定剂量或体重选择达依泊汀α的起始剂量：基于2项中国达依泊汀的Ⅲ期临床研究［35-36］，建议起始剂量为每次20 μg，1次/周；而参考前述在欧美、日本等开展的多项RCT和观察性研究［26-28，38-39］，也可根据患者体重计算达依泊汀α的起始剂量，具体为0.45 μg/kg，1次/周。此外，对于非透析依赖CKD患者，也可延长用药间隔，将起始剂量调整为0.75 μg/kg，1次/2周或1.5 μg/kg，1次/4周。（b）推荐按体重选择CERA的起始剂量：基于1项中国Ⅲ期临床研究［41］和多项国际Ⅲ期临床研究［31-33］，推荐CERA的起始剂量为0.6 μg/kg，1次/2周，也可延长用药间隔，将起始剂量调整为1.2 μg/kg，1次/4周。（c）推荐按体重选择培莫沙肽的起始剂量：基于1项中国CKD患者培莫沙肽的Ⅲ期临床研究［48］结果，建议培莫沙肽的起始剂量为每次0.04 mg/kg，1次/4周。（2）对于从短效ESAs转换到长效ESAs治疗的肾性贫血患者：对从短效ESAs转换到长效ESAs治疗的患者，起始剂量可根据转换前短效ESAs的使用剂量按照表4进行转换。此外，多项国际Ⅲ期临床研究中ESAs：达依泊汀α的转换率为200∶1。但一些前瞻性、观察性研究认为，维持250∶1～350∶1的转换率可能更有益于Hb水平的稳定上升，特别是对于短效ESAs使用量>5 000 IU/周的患者［62-63］，与我国血液透析人群Ⅲ期临床研究中的转换比例相近。因此，对从短效ESAs转换为达依泊汀α治疗的CKD肾性贫血患者，我们建议也可按照250∶1～350∶1进行剂量转换。
（3）对于短效ESAs低反应肾性贫血患者的治疗：目前尚缺乏专门针对长效ESAs用于治疗短效ESAs低反应患者肾性贫血的推荐起始剂量的研究，建议可按照表4进行转换。2. 剂量调整优化策略：大型队列研究已充分证实Hb上升速度过快和（或）水平过高均与CKD患者的不良预后密切相关［64-65］，因此，在ESAs使用期间需密切监测Hb水平。建议每1～2周监测1次Hb，直至趋于稳定，随后每4周监测1次。目前缺乏专门针对长效ESAs剂量调整的研究，结合2021年版《中国肾性贫血诊治临床实践指南》［2］和2012年KDIGO指南［3］等，建议根据长效ESAs初始治疗期间Hb浓度的上升速度以及维持治疗期间Hb浓度的稳定性进行个体化剂量调整，将Hb的水平维持于110～120 g/L，Hb的增长速度控制在每4周10～20 g/L以内。具体的剂量调整方案如表5所示，长效ESAs剂量调整的最小间隔不应小于4周。
3. 给药方式：一项比较不同给药方式对达依泊汀α使用效率的随机双盲交叉研究［66］中，53例血液透析患者先后接受静脉和皮下注射达依泊汀α各6个月，结果显示，几乎所有的观察指标，如体重、Hb、达依泊汀α剂量、透析充分性、铁代谢指标和铁剂的使用量在两组间的差异均无统计学意义。德国一项多中心RCT研究［67］中，先前接受皮下注射达依泊汀α的114例血液透析患者随机被分为继续接受皮下注射或更改为静脉注射，治疗24周和48周时Hb的平均水平和达依泊汀α的使用剂量在两种治疗方式间差异均无统计学意义。另一项多中心、两期、交叉研究［15］中，12例腹膜透析患者被随机分为接受静脉注射或皮下注射CERA，两组的药物清除率、半衰期等药代动力学指标以及Hb水平和网织红细胞计数⁃时间曲线下面积等药效学指标差异均无统计学意义。综上，达依泊汀α和CERA静脉给药与皮下注射的生物利用度及疗效均相当。因此，临床上可根据患者的意愿和临床情况自由选择达依泊汀α和CERA的给药方式。而对于培莫沙肽，鉴于其自身药物性质，只能选择皮下注射。
（四）治疗过程中铁代谢指标的监测与铁剂的使用
| 推荐在使用长效ESAs治疗前和治疗期间，定期检测SF、TSAT等铁代谢相关指标，至少每月检测1次，而对于贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，至少每3个月检测1次（1C）。在长效ESAs治疗期间，应维持SF 200~500 μg/L，TSAT 20%~50%（2B）。 |
CKD肾性贫血患者常伴随着铁缺乏，在使用长效ESAs治疗前和治疗期间，均应定期检测血清铁、SF、TSAT等铁代谢相关指标。在长效ESAs治疗时纠正铁缺乏，不仅能够改善部分患者的Hb水平，而且对于长效ESAs的临床疗效具有促进作用。多项研究提出，短效ESAs转换为长效ESAs治疗可降低铁调素与SF水平，增加TSAT，提高红细胞对铁的利用［53，55］。因此，对于非透析依赖和腹膜透析患者SF<100 μg/L和/或TSAT<20%时、血液透析患者SF<200 μg/L和/或TSAT<20%时，均建议予以补铁治疗。
五、长效ESAs在特殊人群中的应用
| 在儿童、老年人群、肝功能不全、肾移植术后、肿瘤等特殊人群肾性贫血的治疗中，可考虑使用长效ESAs（2B）。 |
六、长效ESAs不良反应及处理
| 建议使用长效ESAs期间，应观察患者是否出现过敏、高血压、血栓栓塞及PRCA等不良反应，一经发现应予以积极治疗（1，未分级）。 |
根据国内外临床研究的数据，长效ESAs治疗的总体安全性良好，但在长期应用的过程中可能出现以下不良反应。
引用： 中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 146-157.小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。