酒精性肝炎相关的慢加急性肝衰竭

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酒精性肝炎是一种急性炎症性肝病，常常发生于酒精性肝硬化背景下，与短期和长期的高发病率和死亡率有关，特别是合并重症急性酒精性肝炎时。重症急性酒精性肝炎是一种与过量饮酒相关的独特临床综合征。过量饮酒会导致肠道微生物组构成改变及肠道通透性增加，形成酒精性肝炎的中心介质肠源性病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMP)。酒精及其代谢物通过线粒体损伤和内质网应激诱导活性氧的产生和肝细胞损伤。肝细胞损伤激活凋亡和坏死途径并释放损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMP)，放大并持续炎症反应。DAMP和PAMP在肝脏中的累积，触发细胞因子的大量释放，并通过免疫介导的凋亡和坏死转变为肝细胞非凋亡性程序性细胞死亡(细胞焦亡)，细胞焦亡增强免疫细胞的免疫原性，诱导发生严重的全身性炎症反应综合征(SIRS)。与此同时，为了抵消过度的SIRS，机体逐渐产生代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，试图从过度炎症状态中拯救体内平衡，结果导致重要的先天性和适应性免疫系统细胞的衰竭和功能障碍，发生功能性免疫细胞瘫痪，从而增加感染风险。SIRS和CARS并行发展，以及诱发的脓毒症，最终导致慢加急性肝衰竭和肝外器官衰竭。

酒精相关性肝病(alcohol-related liver disease，ALD)的疾病谱，从单纯脂肪变性到酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)，在一些个体最终导致酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis，AC)。ALD仍然是一种高度污名化疾病，迄今不仅得不到制药行业、监管机构以及医疗政策制定者的关注，而且也常常被家属、临床医生和研究人员忽视^[1]。加之酒精依赖和患者的"人格分裂"，即使已经诊断了AC，患者仍然会在某一时段内反复酗酒，临床上出现以快速进展或加重的黄疸、凝血异常及肝损伤相关并发症等为主的临床综合征，此时称为急性酒精性肝炎(acute alcoholic hepatitis，AAH)，或重症酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis，SAH)，或重症急性酒精性肝炎(severe acute alcoholic hepatitis，SAAH)^[2]。"快速进展或加重的黄疸、凝血异常"是慢性乙型肝炎肝硬化患者发生肝衰竭的典型特征，将SAH诊断为慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)似乎可以理解。但SAH的另一个特征是潜在可逆性^[3]，处理得当，患者有可能恢复基线肝功能。处理不当、病理生理学改变持续进展、继发感染等，可能会使病情发展至AH相关的肝衰竭或ACLF，平均30d死亡率可能高达17%~50%^[4]。本文尝试就AH-ACLF的病理生理学发展过程和相互关系进行简要的梳理。

1　酒精性肝炎的定义

AH通常出现在最近(少于3个月)非梗阻性黄疸的重度饮酒者中，可伴有肝功能失代偿症状(腹水、脑病等)^[5]。虽然部分重度饮酒者除了黄疸，可能所致没有特异性临床症状，但肝活检可以显示AH的组织学损害，如中性粒细胞浸润、肝细胞气球样变、马洛里小体和胆汁淤积，并伴有严重脂肪变性，几乎所有病例都会出现广泛的纤维化或肝硬化^[6]。肝脏生物化学也缺乏识别AH的特异性，主要生物学指标包括转氨酶升高，高胆红素血症，凝血障碍，低白蛋白血症和以中性粒细胞为主的白细胞增加，C反应蛋白升高等^[1]。

目前国际上普遍应用美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA)推荐的AH诊断标准^[7]，即患者通常饮酒超过5年(但可能间歇性戒酒)，重度饮酒(女性>40g/d，男性>60g/d)应持续6个月以上，发生黄疸前戒酒时间<60d，血清总胆红素>51.3μmol/L，50U/L<谷草转氨酶<400U/L，谷草转氨酶/谷丙转氨酶>1.5，排除肝损伤的其他原因，包括感染、药物性肝病、病毒感染(尤其是乙型肝炎)以及溶血性疾病等。

利用几种基于实验室的预后评分系统可以帮助判断AH严重程度，目前普遍应用的是Maddrey判别函数(Maddrey discriminant function，MDF)和终末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)等^[2]。这些模型可以利用网址www.lillemodel.com轻松获得。MDF≥32分和/或MELD>20分，诊断为SAH。

2　肠源性病原体相关分子模式与促炎性损伤相关分子模式

酒精和微生物及其代谢产物是导致AH病理生理学改变的两大诱发因素，而过量饮酒是肠道微生物失衡的先决条件^[8,9]。性别、遗传倾向、种族、肥胖、潜在或相关的肝病、营养状况、饮酒类型和持续时间以及吸烟状况等因素也影响着AH的发生与发展^[10]。

酒精导致肠道微生物构成改变及肠道通透性增加(渗漏)，微生物(细菌、真菌和病毒)^[11]、微生物抗原(如16sRNA)和代谢物如脂多糖或白念珠菌β-D-葡聚糖等肠源性病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMP)到达肝脏，导致肝脏微环境内发生炎症，产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)并释放细胞因子和趋化因子等^[1]。吸引循环中性粒细胞渗透到肝脏，形成AH的中心介质，进一步激活适应性免疫反应^[12,13]。即使短时间的戒酒可使肠道通透性恢复正常，但循环中微生物易位和肝细胞损伤标志物水平仍然显著高于对照水平^[14]。到达肝脏的酒精及其代谢物通过线粒体损伤和内质网应激诱导ROS的产生、中性粒细胞趋化和随后的氧化应激，导致肝细胞坏死，释放促炎性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)^[6,10]。DAMP具有免疫原性，与PAMP一起，形成PAMP/DAMP—巨噬细胞—细胞因子风暴损伤肝细胞，放大并持续炎症反应^[9,13]。

PAMP和DAMP在肝脏中的积累，触发细胞因子的大量释放，并将免疫介导的凋亡和坏死转变为肝细胞非凋亡性程序性细胞死亡(细胞焦亡)^[15]。细胞焦亡也可以由干扰素、死亡受体、Toll样受体、细胞内RNA和DNA以及脂多糖等其他介质诱导^[16]。细胞焦亡增强免疫细胞的免疫原性，以脂膜微孔形成导致细胞肿胀、细胞膜结构紊乱并伴随胞浆大量成熟白细胞介素(IL)-1β和IL-18等炎症因子释放为特点，是机体应对细菌入侵的重要先天免疫反应^[17]。另外，来自细菌和真菌毒力因子(多数为溶细胞素)的易位，可以直接导致肝细胞溶细胞性死亡^[13]。

无论是酒精还是PAMP，都可以导致肝细胞凋亡、坏死、焦亡和溶细胞死亡，最终都能够释放具有免疫原性的DAMP，从而使肝脏炎症不断放大^[4,18]。免疫原性随着凋亡、坏死、焦亡逐渐增强，并形成恶性循环，免疫原性越强发生肝细胞坏死的风险越大^[13]。最终发生严重的全身性炎症反应综合征(SIRS)。

SAH还存在肝细胞再生障碍。与正常肝细胞相比，患者的肝细胞增殖能力几乎完全丧失^[19]。某些"存活"的肝细胞不会增殖，但在转分化为胆管细胞时失去其特性^[20]。对SAH患者肝脏中RNA表达的全基因组分析，显示了肝细胞衰老的特征，并且与有丝分裂细胞周期相关的基因显著下调，并且与克雷布斯循环的显著抑制相一致，这将减少葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的能量生成^[21]。另外，AH患者肝细胞中存在依赖转录因子肝细胞核因子4α的基因表达缺陷，进一步加剧AH的肝细胞再生障碍^[22]。事实上，炎症可促进AH患者的肝细胞再生。因此，反映炎症的中性粒细胞浸润较多的AH患者比中性粒细胞浸润较少的患者预后更好^[23]，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值越低，患者预后越差^[24]。

3　全身性炎症反应综合征和代偿性抗炎反应综合征

即使没有细菌感染，在PAMP、毒力因子和DAMP持续存在的情况下，肝脏炎症呈现级联反应并持续加重，逐渐出现发热、心动过速、呼吸频率加快或换气过度、外周血白细胞计数改变(高、低或出现未成熟型)等SIRS的特征，还可以诱发全身炎症的并发症^[25]。尽管肝硬化患者的脾功能亢进、高动力循环等，可能影响SIRS的真实数量，但临床SAH患者几乎都有发热(一般不超过38.5℃)和外周血白细胞升高。SIRS的严重程度取决于许多因素，包括先前存在的基础肝病、营养状况、微生物负荷和毒力因子等^[14]。SIRS和肝细胞变性坏死是肝脏和肝外多器官衰竭的主要原因^[26]。

随着SIRS的持续发展，AH患者不仅炎症分子增加，而且主要的抗炎细胞因子如IL-10和IL-1受体拮抗剂也增加，免疫细胞功能从促炎症表型转变为抗炎表型^[13]，其本质是机体对抗SIRS激烈炎症反应的保护性措施，临床上称为代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。CARS可被视为一种适应性的抗炎反应，通过沉默某些急性促炎基因，限制感染性(脓毒症)或非感染性SIRS患者的过度炎症过程，试图从过度炎症状态中拯救体内平衡^[27,28]。

SIRS是对细胞因子暴发的急性炎症反应，也是无菌炎症或隐性感染的结果^[14,25]。CARS会导致免疫瘫痪，并为感染和脓毒血症的发生提供机会^[14]。另外，由于内毒素诱导的淋巴细胞抑制受体的高表达，特别是程序性细胞死亡1、T细胞免疫球蛋白、黏蛋白结构域蛋白3和半乳糖凝集素等，导致免疫麻痹和对感染的敏感性增加^[28]。适应性免疫和先天免疫受损还可以导致T细胞耗竭^[29]。

炎症加重时促炎介质和抗炎介质均可泛滥入血，导致SIRS与CARS同时发生。如果SIRS>CARS，可导致细胞死亡和器官功能障碍；CARS>SIRS，则导致免疫功能抑制，增加对感染的易感性^[13]。在CARS>SIRS阶段，泼尼松龙将SIRS和CARS之间的平衡推向CARS，从而导致免疫瘫痪、院内感染和多器官功能障碍^[13]。SAH患者持续应用高剂量的泼尼松龙(40mg)28d，必然将SIRS推向CARS，当然会增加多器官功能障碍，增加AH患者90d的死亡率^[22,30]。当SIRS与CARS同时并存又相互加强，则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱，对机体产生更强的损伤，称为混合性拮抗反应综合征(mixed antagonism response syndrome，MARS)^[13]。

CARS和/或MARS的主要后果是免疫效应细胞的耗竭和失调，炎症介质的循环血浆水平极高，感染、内毒素血症和氨的增加，可能还有促炎分子PAMP和DAMP通过对微循环内稳态、线粒体功能和细胞存活的直接有害影响，包括全身循环和局部微循环功能受损、微循环血栓形成、内源性神经激素系统的稳态激活、线粒体和细胞功能障碍以及细胞死亡，导致单器官或多器官衰竭^[28]。功能失调或受损的器官本身可能刺激细胞因子和ROS生成，从而导致AH向ACLF恶化和肝外多器官衰竭^{[13,26,27,28]}。

4　感染与慢加急性肝衰竭

在西方国家，脓毒症被认为是肝衰竭最常见的原因^[13]，但在亚太肝病学会(APASL)的指南中，细菌感染不被视为该综合征的一部分，因为脓毒症是任何患者发生多器官衰竭的一个组成部分，无论是肾脏、胰腺还是心脏原因^[14]。乙型肝炎病毒再激活仍然是东方国家急性肝损伤最主要的原因，印度次大陆的患者常常是戊型肝炎病毒感染，这些病毒感染可能导致潜在慢性肝病患者由急性肝损伤发展到肝功能急性失代偿，最终发生肝衰竭^[14]。

尽管60%符合SIRS标准的患者中，无法检测到感染源，可能是由于检测感染技术的局限性，或者由于预防性抗生素的应用^[14]。最近，陈金军教授团队利用宏基因组下一代测序，对肝硬化急性失代偿患者中循环微生物的基因组片段进行评估，发现74.4%(96/129)的患者检出188种微生物，包括病毒(58.0%)、细菌(34.1%)、真菌(7.4%)和衣原体(0.5%)。揭示了肝硬化急性失代偿患者循环血浆中的确有大量的微生物存在，而不仅仅是微生物的代谢产物，特别是非嗜肝病毒可能在肝硬化急性失代偿的复杂化过程中具有致病作用^[11]。针对SAH患者循环微生物的研究比较少，一般认为大约25%的患者入院时即存在细菌感染，尤其是溶血素阳性的粪肠球菌可导致SAH^[31]，某些病毒如葡萄球菌噬菌体和疱疹病毒科等与AH的严重程度相关，表明PAMP可能是AH相关的全身炎症的诱导物，并与显著的全身炎症反应和死亡风险增加相关^[31]。院内感染也是AH患者死亡的主要预测因素，院内感染还与细菌耐药以及肝功能的恶化有关^[18]。叠加急性甲型或戊型病毒性肝炎、乙型肝炎暴发和药物性肝损伤是其他可能导致稳定的AC患者的突然恶化，诱发ACLF^[18]。

国际不同研究组织对ACLF的定义不同，这些定义在急性事件的持续时间、诱发事件、表现特征、潜在肝病和器官衰竭的定义方面有所不同。特别是在常见的诱发事件中，APASL强调AH和乙型肝炎病毒的再激活，欧洲肝病学会强调AH和细菌感染，北美肝病学会单纯强调感染^[13]。由于ACLF的核心前提是急性肝损伤导致的肝衰竭。因此，APASL的定义是：ACLF是一种急性肝损伤，表现为黄疸(血清胆红素≥85μmol/L)和凝血障碍(INR≥1.5或凝血酶原活动度<40%)，在之前诊断或未诊断的慢性肝病/肝硬化患者中，4周内并发临床腹水和/或脑病，并与28d的高死亡率相关(I，a)^[14]。

5　酒精性肝炎－慢加急性肝衰竭

AH-ACLF的机制是复杂和多因素的，AC是疾病恶化的基础，短期内过量的酒精摄入导致肠源性PAMP的产生是诱导炎症反应、肝实质细胞损伤和死亡的始发因素，肝细胞死亡产生DAMP，PAMP和DAMP导致强烈的SIRS，持续的SIRS诱发CARS的产生，结果出现强烈的全身炎症、免疫衰竭和高感染风险的病理生理学特征，最终导致ACLF和肝外多脏器功能衰竭，特别是细菌感染和SAH的组合显示出更高的死亡率。目前的数据不足以证明感染本身可能导致黄疸和肝衰竭^[14]，即使没有感染，宿主对损伤或感染的反应表现为SIRS，SIRS的发生与感染并无绝对相关。即使不合并感染，AC住院患者特定组织学特征(胆管胆红素沉积和毛细胆管炎)与ACLF之间也存在关联^[14]。在SAH患者的前瞻性队列中，MDF≥32的患者，在6个月随访期内，65%的病例发生了ACLF^[25]。因此，SIRS本身就可以进展为器官衰竭。

AH-ACLF的另一个特征是事件的潜在可逆性^[3]，包括临床诊断为肝衰竭的部分SAH患者，没有进行任何特殊治疗，也可以完全康复。2022年美国肝病年会上的一个研究(摘要编号5007)给了这种临床现象一个很好的佐证。研究者利用美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所资助项目(NCT04072822)，在美国8个地区进行了皮质类固醇和IL-1受体拮抗剂anakinra加硫酸锌(A+Z)的随机双盲安慰剂对照试验。研究中有11例患者用激素的过程中不满足里尔(Lille)评分而退出激素治疗，但患者仍然在90d内100%完全生存。而且两组治疗方法的患者90d生存率远远高于既往所有的研究，激素组和A+Z组分别为91%和69.9%，激素组急性肾损伤的发生率更低(21% vs.41%)。说明治疗SAH类固醇激素仍然占据不可替代的地位^[30]。

6　小结

随着酒精使用障碍的普遍上升，AH对社会和医疗成本的影响预计将显著增加^[19]。AH-ACLF的患者具有明显的病理生理学特征，强烈的全身炎症、免疫衰竭和高感染风险。但是，决定患者预后的因素是医生对患者疾病发展过程中病理生理学改变的研判。脓毒症是ACLF发展的结果，可能与伴随的多器官受累、预后不良相关^[18]。SIRS的细胞因子风暴与显著的CARS活动，导致免疫系统衰竭并随之瘫痪，从而导致ACLF的发生和进展，并诱发细菌或真菌感染^[13]。皮质类固醇不会增加SAH患者的感染发生率，但对于皮质类固醇缺乏反应者可能导致感染的发生和发展^[23]。事实上，能够处方激素的SAH患者已经将合并乙型肝炎病毒排除在外了。患者没有肾功能的改变，比较良好的胃肠功能，在脓毒症发生之前，及时准确地干预这个"黄金窗口"可能会改善SAH的结果^[32]。担心激素不敏感，有条件者可以使用血细胞的基因表达信息来估计患者对皮质类固醇治疗是否有反应^[24]。如果已经发生CARS，甚至发生ACLF并继发感染，应用类固醇激素针对炎症的干预措施可能会对控制感染的能力产生不利影响。AH的治疗是综合性的，特别要重视患者的戒酒和及时处理肝硬化并发症，因为潜在肝硬化的存在和持续饮酒对长期预后有负面影响。

引用: 闵颖, 佟静, 王炳元. 酒精性肝炎相关的慢加急性肝衰竭 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(2) : 12-17.