结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范
一、临床表现
CTD相关ILD的临床表现主要涉及CTD和ILD两方面。CTD引起ILD可与原发病同时或先后出现，不同CTD引起的ILD的临床表现亦有一定差异。
（一）CTD
1.能确诊为某一种具体CTD，如SSc、RA、PM/DM、SS和SLE等，其临床表现往往具有相应疾病的特征性表现，如SSc的手指皮肤硬化，RA的对称性关节肿胀/压痛，PM/DM的肌无力和Gottron疹/征，SS的口眼干和猖獗齿，SLE的蝶形红斑等，可根据相应的分类标准确诊。
2.具有自身免疫特征但不能诊断某种具体CTD，自身免疫特征常包括晨僵、关节肿胀/压痛、口眼干燥、皮疹、肌痛、肌无力、雷诺现象、Gottron疹/征、技工手、甲周红斑、指端血管炎、猖獗齿、硬指等。
（二）ILD
1.呼吸困难：是ILD最常见的临床表现。多数患者为隐匿起病，呈渐进性活动后呼吸困难。ILD的呼吸困难程度、进展速度与病理类型、原发疾病等多种因素有关，与胸部X线片或胸部CT阴影分布范围有时不呈平行关系，如RA引起的肺纤维化，有时胸部X线片或CT显示典型的蜂窝状改变，但并无明显的呼吸困难。
2.咳嗽：80%~90%的患者有不同程度的干咳或伴有少量白黏痰。部分患者在出现肺部感染时痰量增多并可为脓性。
3.咯血：咯血在ILD中发生率很低，主要表现为痰中带血丝、小量咯血。
4.肺底爆裂音：肺部体征常无特异性。80%的ILD患者肺部听诊可闻及吸气末爆裂音（Velcro啰音），于两肺基底部明显。
5.其他表现：部分患者可出现心率加快、发绀、杵状指等。
二、辅助检查
1.常规检查：包括血常规、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血生化（肝功能、肾功能、电解质等）测定等。ESR、CRP常轻度增高，但缺乏特异性。大多数实验室检查对ILD的特异性诊断价值有限。
2.自身抗体谱检测：自身抗体谱检测应作为ILD的常规检查，包括抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（ENA）抗体、肌炎特异性抗体（MSA）、抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等，有助于发现临床表现隐匿的CTD。
3.血清生物标志物：血清涎液化糖链抗原（KL-6）、表面活性蛋白A（SP-A）、表面活性蛋白D（SP-D）、铁蛋白等生物标志物与CTD相关ILD发生或疾病活动度有一定相关性，但对诊断并无特异性。
4.肺功能检查：包括用力肺活量（FVC）、肺总量、肺一氧化碳弥散量（DLCO）测定等。肺功能检测不能明确具体ILD的病因，但在病情严重度、治疗效果监测及预后判断方面可提供客观评价依据。ILD最常见的肺功能异常为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。典型的限制性通气障碍表现为肺容积减少，FVC、肺总量、功能性残气量（FRC）、残气量占预计值百分比<80%、第1秒钟用力呼气容积（FEV1）减少，FEV1/FVC比值升高等；弥散功能障碍表现为DLCO降低。
5.胸部高分辨率CT：胸部高分辨率CT较胸部X线和普通CT能更清晰地分辨肺内微细结构，有助于发现CTD患者中隐匿起病的早期ILD，因此对CTD相关ILD的早期诊断至关重要。诊断ILD时，几乎所有ILD患者在初始临床评价中均需要行胸部高分辨率CT检查。
CTD相关ILD常对称性累及双下肺，多位于胸膜下区域。借鉴特发性间质性肺炎（IIP）的影像学分类特征，CTD相关ILD的影像学特征亦可分为寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）和弥漫性肺泡损伤（DAD）等。不同CTD常见的ILD类型有一定特征性，见表1。
6.纤维支气管镜：支气管肺泡灌洗液的细胞学检查对ILD的诊断和预后的意义仍存争议，但支气管肺泡灌洗液的检查有助于鉴别诊断，常用于ILD与肺部感染、过敏和肿瘤等疾病的鉴别。
7.外科肺活检：肺活检虽然是诊断ILD的金标准，但因其有创性且存在一定诱发病情恶化的可能，因而CTD相关ILD患者行外科肺活检（包括胸腔镜肺活检和开胸肺活检）的获益始终存在争议。肺活检对鉴别诊断的意义更大，可用于ILD与感染、过敏和肿瘤等疾病的鉴别诊断。
三、诊断
目前CTD相关ILD尚无公认的诊断标准，主要是风湿免疫科和呼吸科医师对CTD和ILD进行诊断，并通过病史询问、影像学、痰或支气管肺泡灌洗液检查，甚至肺组织活检病理检查等与肺部感染、肿瘤、心脏疾病、药物及过敏等其他病因引起的肺间质病变进行鉴别，最终确诊CTD相关ILD。
1.CTD的诊断：CTD可参考各病种的分类标准明确诊断。SLE、SS、SSc、RA、PM/DM等均可采用相应的国际通用分类标准进行诊断。
2.ILD的诊断：结合患者的症状如进行性呼吸困难、干咳，肺部体征如双肺底Velcro啰音，肺功能检查提示限制性通气障碍和弥散功能障碍，胸部高分辨率CT提示弥漫性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变、牵拉性支气管扩张或肺结构改变等做出ILD的诊断。
3.具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的诊断：临床上能诊断为ILD，亦具有潜在的自身免疫病特征但又不符合上述CTD的分类标准，可诊断为IPAF。目前采用2015年欧洲呼吸病学会（ERS）和美国胸科学会（ATS）提出的IPAF分类标准进行诊断。
2015年ERS/ATS提出的IPAF分类标准：
四、病情评估
五、治疗
（一）治疗目标
（二）治疗原则
CTD相关ILD的治疗原则为早期、规范、个体化治疗。CTD相关ILD治疗方案应综合考虑CTD病情活动度、ILD的严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗和抗纤维化治疗的权重及主次关系。
（三）CTD的治疗
1.糖皮质激素（以下简称激素）：是CTD相关ILD治疗的主要药物。胸部高分辨率CT表现为磨玻璃样或实变性阴影时，对激素治疗更敏感，而以纤维化改变为主的表现则对激素的治疗改善可能性小。对SSc相关ILD患者，由于使用激素剂量较大（超过相当泼尼松15 mg/d）可能增加发生肾危象的风险，若必须服用激素应密切监测以防发生肾危象。
2.环磷酰胺：是CTD相关ILD治疗的重要免疫抑制剂。早期应用环磷酰胺可能会有更好的疗效，但由于其毒副作用，包括卵巢衰竭等，不建议长期应用。
3.霉酚酸酯：是一种有效的淋巴细胞增殖抑制剂，SSc相关ILD的研究表明，霉酚酸酯疗效非劣效于环磷酰胺。霉酚酸酯剂量维持在2 g/d左右通常耐受性良好，可长期应用，但需注意淋巴细胞抑制和肝肾毒性。
4.其他免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环孢素A/他克莫司、利妥昔单抗等目前仅有小样本观察性研究，主要用于对前述免疫抑制剂治疗无效或无法耐受的CTD相关ILD患者。
5.静脉用免疫球蛋白（IVIG）：IVIG亦可用于CTD相关ILD的治疗，但IVIG价格昂贵，主要用于难治性CTD相关ILD的辅助治疗。
（四）抗纤维化治疗
目前对进入纤维化阶段的CTD相关ILD尚缺乏确切有效的抗纤维化药物。吡非尼酮是一种新型小分子抗纤维化药物，多项特发性肺纤维化（IPF）的国际多中心随机双盲对照研究表明，吡非尼酮可以延缓肺功能恶化，延长无疾病进展生存时间。对CTD相关ILD，吡非尼酮能改善SSc相关ILD患者的肺功能，延长无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期等。尼达尼布是另一种抗肺纤维化的药物，尼达尼布治疗SSc相关ILD、PF-ILD的研究显示，尼达尼布组FVC年下降率低于安慰剂组，目前已获我国国家药监局批准用于SSc相关ILD和PF-ILD的治疗。在应用激素和免疫抑制剂治疗CTD相关ILD的同时，适时联合抗纤维化治疗，可最大程度地保持肺功能稳定。
（五）不同CTD相关ILD的管理
不同CTD有各自不同的临床特点，并发的ILD类型亦有所不同，其治疗方案存在一定差异。
1.SSc相关ILD：严重或进行性SSc相关ILD的危险因素包括胸部高分辨率CT上ILD范围更大、肺功能指标下降、抗Scl-70抗体阳性等。已证明霉酚酸酯能维持SSc相关ILD稳定，可作为首选的初始治疗药物。激素的使用存在争议，如果必须使用，应尽量小剂量使用以减少副作用，尤其是SSc肾危象的风险。已证实尼达尼布能减缓SSc相关ILD患者的肺功能下降，可用于SSc相关ILD的治疗。造血干细胞移植（HSCT）可改善难治性SSc相关ILD的生存率。
2.RA相关ILD：在RA相关ILD中，UIP、基线肺功能降低和肺功能进行性下降与较差的预后相关。多种免疫抑制剂（包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或利妥昔单抗）可有效改善RA相关ILD的进展。在RA相关ILD持续进展下，应考虑到治疗药物导致ILD恶化的可能性，应尽量避免使用来氟米特和肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂。尼达尼布和吡非尼酮治疗RA相关ILD的临床试验正在进行中。
3.特发性炎症性肌病（IIM）相关ILD：ILD是IIM患者死亡的主要因素，需尽早评估和治疗。进展性的IIM相关ILD通常需要大剂量激素、环磷酰胺或利妥昔单抗的初始强化治疗才能控制。IVIG和血浆置换可用于急性加重期的IIM相关ILD的治疗。在初始的强化治疗后，需继续激素和免疫抑制剂（包括霉酚酸酯，硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂）进行维持治疗。
抗MDA5抗体阳性的DM相关ILD通常进展迅速、病死率极高，近年来逐渐受到重视，但其治疗极具挑战。目前其治疗仍是经验性，免疫抑制治疗策略包括三联疗法（大剂量激素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺）和基于Janus激酶（JAK）抑制剂的疗法（激素联合托法替布等），是目前常用的疗法。
4.其他CTD相关ILD：如SLE相关ILD、SS相关ILD、未分化CTD相关ILD、混合性CTD相关ILD等的治疗循证依据有限，通常是借鉴其他证据较多的CTD相关ILD治疗方案。对严重或进展性ILD，需大剂量激素联合免疫抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯或硫唑嘌呤）治疗。
5.IPAF：IPAF代表了一组异质性的ILD患者，患者具有某些CTD的特征但不符合特定CTD的分类标准。目前对符合IPAF标准的患者的管理无统一意见，治疗上仍参照其他CTD相关ILD的治疗。
（六）其他治疗
1.氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧状况。来自慢性阻塞性肺疾病氧疗的证据表明，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，推荐静息状态低氧血症［动脉血氧分压≤55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或动脉血氧饱和度≤88%］的CTD相关ILD患者应接受长期氧疗，氧疗时间每天>15 h。
2.肺康复：肺康复有助于稳定或延缓疾病发展，改善CTD相关ILD患者的肺功能和生活质量，降低医疗花费。肺康复包括呼吸生理治疗、肌肉训练（全身性运动和呼吸肌锻炼）、营养支持、精神治疗和教育。
3.机械通气：对进行性肺功能恶化的患者行机械通气支持治疗在CTD相关ILD中的作用，证据十分有限，应根据引起呼吸衰竭的原因是否可逆决定是否应用。对CTD病情活动导致的ILD恶化而引起的呼吸衰竭，呼吸支持可为免疫抑制治疗和抗纤维化治疗起效赢得时间，从而挽救患者生命。此外，机械通气可作为准备接受肺移植的ILD患者在移植前的过渡性治疗。无创正压通气可能改善部分ILD患者的缺氧，延长生存时间。
4.肺移植：肺移植可改善IPF患者的生活质量，将5年生存率提高至50%~56%。国内已有多家医疗机构开展肺移植，推荐符合肺移植适应证的CTD相关ILD患者纳入肺移植等待名单，进行移植前评估。
六、预后
不同CTD相关ILD的预后有所差异，但总体来讲，预后较差，病死率高，是威胁患者生命的主要病因之一。因此，临床实践中尽早识别CTD相关ILD，及时治疗，延缓疾病进展。
好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！
小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy