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饮酒对心血管系统影响的双向效应争论中的共识与分歧
饮酒对心血管系统影响的双向效应争论中的共识与分歧
多数观点认为，酒精可经多途径造成饮酒者机体受损。酒精是公认的致畸剂，具有遗传毒性和致癌性；酒精还具有肝毒性、神经毒性及其他系统的毒性损害。饮酒会增加COVID-19的发病风险，也增加饮酒者其他感染性疾病的传染性，如HIV、结核病、肺炎等。多数情况下，酒精损害的剂量-效应曲线从零摄入起向上增加，一些曲线呈指数形式增长。目前全球饮酒者的平均每日摄入量（33g纯乙醇）远超过公认致癌物风险阈值约10000倍。全球范围一项饮酒与肿瘤关联的流行病学研究发现，饮酒、中等量饮酒、大量饮酒分别与4%、13.9%和46.7%的新发恶性肿瘤相关。
酒精对心血管系统的影响包括增加心血管风险和引发一系列心血管病，多年来一直受到临床的广泛关注。有研究发现，酒精呈现出低剂量的心血管保护效应和大剂量的毒性效应特征。小到中等量饮酒可能具有抗缺血和减少血栓事件的趋势：每隔一日饮用1个标准量的酒精饮料可改善患者预后情况。
一项评价饮酒与心血管健康（CVH）评分间关系的横断面调查纳入1773例25~64岁的无心血管病史的受试者，比较不同饮酒类型与心血管危险因素、心血管健康指标〔即体质指数（BMI）、健康饮食、体力活动水平、吸烟状况、血压、空腹血糖和总胆固醇〕和心血管健康评分间的关系。结果发现，饮酒与CVH间的关系与饮酒量、饮酒模式和酒精饮料选择有关。与不喝酒的人相比，大量饮酒的人更容合并吸烟、舒张压升高、空腹血糖升高、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平升高等特点。在饮酒者中，只喝葡萄酒的人比只喝啤酒的人有着更好的CVH。
小到中等量饮酒可减低部分心血管病发生风险，但会受种族、地域、生活习惯等因素影响。英国一项纳入200万人的研究发现，从不饮酒者与中等量饮酒者相比，其发生不稳定心绞痛、心肌梗死和突发冠心病死亡、心力衰竭、周围血管病及腹主动脉瘤的风险更高；大量饮酒会增加未预期的冠脉相关死亡、心力衰竭、心脏骤停、一过性脑缺血发作、缺血性卒中、脑出血和周围动脉疾病风险，但心肌梗死或稳定性心绞痛发生风险较另两者更低。因此可知饮酒水平与心血管病初始表现间存在着不同方向的关联。
另一项研究也表明酒精摄入与心血管病发病和死亡存在“J”型曲线关系，不饮酒、过量饮酒与中等量饮酒比较，全部/致命心血管病发生风险相对更高，全因死亡风险增加。不仅酒精本身，与不饮酒、过量饮酒相对应的其他因素如体能锻炼、社会地位、心理适应、环境等，也可能影响到患者预后。
另有研究发现，小到中等量饮酒（标准：女性≦1个标准量/d，男性≦2个标准量/d）与冠心病、2型糖尿病、心力衰竭、卒中及全因死亡风险下降相关；相反大量饮酒（>4个标准量/d）会增加心血管病和死亡风险。
一项多中心随机临床研究入选了50岁以上并存在心血管风险的7800例受试者并随访6年，结果显示每日摄入15g酒精的受试者在非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中、心绞痛住院、冠脉/颈动脉血运重建、总死亡及新发糖尿病的复合终点事件风险比从不饮酒的受试者下降了15%。病例对照研究和荟萃分析显示，酒精与心血管病发病和死亡间存在“U型”或“J型”关系。可见，对心血管系统来说，小到中等量饮酒具有一定的保护性作用，而大剂量则会起到损害作用。
2015年《美国饮食指南》建议，男性每天饮酒不超过2个标准量，女性不超过1个标准量。酒精摄入量以每天摄入的克数或标准量来评价。1个标准量的酒精饮料含12~15g纯乙醇，相当于100-125毫升12%酒精饮料（体积），240~300毫升的5%酒精含量的啤酒，或30-37.5毫升40%酒精含量的烈性酒。酗酒被定义为长期大剂量摄入酒精饮料，标准为男性>60g/d，女性>40g/d；狂饮定义为一种短时间大量暴饮的饮酒方式，且单次饮酒超过4~5个标准量。有调查显示，超过3800万的美国成年人有过狂饮记录。除自我报告的酒精摄入量之外，尿乙基葡萄糖醛酸检测也用于对长期大量饮酒的筛查和评估手段。尿乙基葡萄糖醛酸也与心血管病密切相关。
然而也有一些流行病学调查结果不支持“小剂量饮酒对心血管能起到保护作用”的说法，因此需重新评价小到中等量饮酒对心血管系统收益和风险比的争论。目前尚无随机研究证实小到中等量饮酒对心脏的保护作用，但孟德尔随机法使用遗传变异替代饮酒，可作为判断因果关系的另一种手段。HOLMES等的孟德尔随机分析表明减少酒精摄入量对小到中等量饮酒者的心血管健康有益。然而，饮酒量增加却与心肌梗死风险下降相关。捷克共和国国家公共卫生研究所建议的“低风险”酒精摄入量包括：女性不超过16g100%乙醇/d（相当于一个标准量的酒精饮料)，男性不超过24g乙醇/d；每周至少两天不饮酒，狂饮时酒精量不超过40g/d，少于两个标准量的酒精饮料。通常情况不鼓励普通人群积极饮酒。
也有观点认为无论饮酒多少都会增加CV风险，并不存在“J”型曲线效应。一些大型流行病学研究的结果，也不支持少量饮酒具有保护心脏的作用。56项流行病学研究的孟德尔随机荟萃分析纳入了261991名欧洲人，包括20259例冠心病和10164例卒中患者。研究发现ADH1B rs1229984等位基因携带者的每周饮酒量比非携带者少17.2%，酗酒患病率低，戒酒率高，冠心病患病率低，缺血性卒中发生率低。ADH1B rs1229984A等位基因变异的保护性关联与饮酒类型无关。基因突变带来的不饮酒和低酒精摄入，使受试者的心血管健康状况更好，冠心病风险低。提示减少饮酒量有利于心血管健康（即使小到中等量饮酒也可能有害）。
一项东亚地区的前瞻研究纳入了512715例成年人并随访10年，其中两种基因ALDH2-rs671和ADH1B-rs1229984发生变异者共161498例，结果显示33%男性饮酒且主要饮用烈性酒，女性饮酒比例仅占被调查人群的2%。男性饮酒量与缺血性卒中、脑出血和急性心肌梗死发病相关，呈U型关联。男性每周饮酒约100g（每天1~2个标准量），与从不喝酒或酗酒者相比，心血管事件风险更低。基因型预测男性平均酒精摄入量变异很大，从4g到256g/周，即0~4个标准量，但与风险间无任何U型关联。基因型预测的平均饮酒量与卒中风险，呈对数持续线性正相关。与缺血性卒中相比，出血性卒中风险更高（280g/每周，RR=1.58）。然而对于心肌梗死，基因型预测的平均酒精摄入量与风险无明显相关性（280g/每周，RR=0.96）。酒精摄入量和所有男性基因型预测酒精摄入量，都与收缩压有相似的正相关（P<0.0001）。女性中长期饮酒者少，基因型不能预测平均酒精摄入水平，并且与血压、卒中或心肌梗死无正相关。遗传流行病学表明，适度饮酒对卒中的保护作用在很大程度上是非因果性的，反而会使血压升高、增加卒中风险。另外在该研究中，饮酒对心肌梗死风险的净效应影响微弱。
世界卫生组织（WHO）降低了危险饮酒的标准，该项举措被证明有效降低了饮酒引发的多种不良转归的风险。该研究纳入了1058名极高危和高危饮酒者，并进行两阶段的随访评价，结果显示更严格地限制饮酒量，可使极高危、高危饮酒者心血管病发病明显下降，但非高危饮酒者并未受益。因此极高危和高危饮酒者遵循世卫组织的建议降低饮酒量，可降低患心血管病风险。
路德维希港风险与心血管健康（LURIC）研究入选了3316例接受冠脉造影的患者并平均随访9.9年，以评价饮酒对全因死亡和心血管死亡的影响。研究期间患者共死亡995例，其中心血管死亡622例。调整年龄和性别后，饮酒量最高组的死亡明显增加（危险比为1.59），饮酒量最低组的风险降低（危险比为0.75）。调控心血管危险因素后，从不饮酒者和小量饮酒者间的风险差异，不再明显。LURIC研究发现，在未经调控的初步分析中饮酒量极高者的总死亡率和心血管死亡率均明显增加。
与饮酒量较低者相比，从不饮酒者的总死亡率和心血管死亡率略有增加，呈“J”型曲线。然而，当调控心血管危险因素后，小量饮酒者的风险降低并不明显。因此，研究结果没有显示在中高心血管风险的人群队列中，小量饮酒对健康有明显益处。
PURE研究纳入了21个国家共155722例受试者，评估了14个潜在可控性危险因素与心血管病及死亡的联系，结果显示可控性危险因素对心血管病和死亡的贡献高达70%；研究人群的饮酒比例为29%，高收入国家的饮酒率更高。另一项两变量孟德尔随机研究，入选了120多万研究对象，但未能证明饮酒对心血管病和预后具有保护作用，且发现每天额外饮酒一次与收缩压、出血性卒中和心房颤动呈正相关，并在多变量分析中得到了验证。摄入酒精还与所有心血管病和全因死亡有关。多变量分析未能证实摄入酒精与心肌梗死的正相关关系；两变量分析未发现酒精对各种心血管病的保护作用，表明任何水平的酒精摄入量都对心脏代谢有害且无益，故不应将中等量饮酒作为健康饮食和生活方式的推荐。
更多证据表明，以往研究发现小到中等量饮酒对心血管系统起到保护作用的情况，可能与受试者在研究期间其他生活方式发生改变有关，而非饮酒本身。此外一项针对1930000例受试者的大规模人群队列研究发现，较大量的酒精摄入虽可降低首发急性心肌梗死风险，但同时会增加患者罹患其他心血管病的风险，包括突发冠脉性死亡、心力衰竭、心脏骤停、一过性脑缺血发作、缺血性卒中、脑出血和周围血管病及全因死亡。
上述研究表明小到中等量饮酒能够降低心血管病风险，但并不能涵盖所有心血管病。一项来自美国的调查数据显示，小到中等量饮酒与全因死亡的下降相关，但只限于降低白种人，黑人的全因死亡并未改变，推测酒精能否发挥心血管保护性效应也与种族有关。进行的有关中国人和印度人的小到中等量饮酒研究，也未能证实酒精具有心脏保护作用。一项纳入了59312例受试者并随访30年的队列研究，也未能证明酒精摄入量与全因死亡间存在“J”形曲线关系，反而是长期饮酒者的全因死亡和癌症死亡增加。另一项超过120万受试者的研究，未发现基因预测的饮酒量，具有改善心血管预后的心脏保护作用，但可升高HDL-C、降低甘油三酯和升高收缩压水平。
这表明饮酒后即时心血管病风险便会升高，但只有大量饮酒才会在超24h后风险依旧较原来水平偏高。
也有人认为，白藜芦醇还通过抑制细胞内钙释放和病理性信号转导，发挥抗心律失常的特性。
在CASCADE研究中，224例受试者被随机分配150ml矿泉水、150ml白葡萄酒或150ml红酒，每天晚餐时饮用，持续2年时间。中等量葡萄酒的饮用方式，特别是红葡萄酒，对于糖尿病患者安全性好，并明显降低心血管代谢风险。这种中等量饮酒模式的收益，还与酒精饮料的类型有关。研究显示，除红酒外的其他类型酒精饮品，收益均弱于红酒。同样，也只是小到中等量的饮酒方式才有益于心血管健康。啤酒中的非酒精化合物（山奈酚、槲皮素、酪醇和酚酸）也具有抗氧化、抗炎和扩张血管活性等，并改善内皮功能和压力波反射。一项比较红酒与伏特加的随机交叉研究，即85例健康男性随机分配饮用红酒或伏特加（3个标准量/d）两周，之后为两周清洗期，然后再交换饮用另一种酒精饮料2周，结果显示伏特加可升高载脂蛋白A1（抗动脉粥样硬化分子）水平。
长期以来，人们认识到酗酒的严重危害，但也提出适度饮用红酒的收益。欧洲国家饮用红酒已经成为地域性的文化特征，并且尽管饮用量巨大（如法国），但却削弱了胆固醇与心血管风险间的关联，表明红酒或其他酒精饮料中的一些分子具有保护作用。流行病学证据表明，红酒摄入量与心血管风险间存在“J”型关系，进一步支持“法国悖论”的观点。在体外和动物模型中，红酒中的一些特殊成分，如多酚特别是白藜芦醇，可通过抗氧化特性，发挥预防心血管病的作用。对内皮功能损害、高血压、血脂异常、代谢性疾病均产生有益影响，并降低不良心血管事件（如心肌梗死、缺血性卒中和心力衰竭）风险。
目前流行病学研究的局限性和存在的问题
饮酒者自我报告的酒精摄入量通常不够精准，尤其是酗酒者的酒精摄入报告。研究发现评估酒精使用障碍的4项CAGE问卷评分，与酒精摄入量和死亡率都呈正相关。一项为期11年的队列研究对10728名45至69岁居民进行随机抽样，完成CAGE问卷调查，随访并获得新发心血管病信息并经临床诊断证实94%的受试者不存在酒精使用障碍，且CAGE评分与心血管风险呈正相关。调控影响因素后，CAGE评分为3分和4分与0分的受试者比较，心血管病危险比为2.19和2.79，与致命性心血管病关联性更强。提示CAGE评分与CVD发病风险之间存在强烈的分级关联，可被作为识别心血管病高危人群的重要工具。
另外，近年来流行病学研究常常利用遗传数据，确定酒精暴露与不同终点间的“因果”关系，称为孟德尔随机法研究。然而，这种方法受制于工具变量分析的一些缺陷，以及其遗传基础的特定局限性。对于饮酒和心血管病关系的判断，还需谨慎解释，故建议将孟德尔随机化研究改称为遗传工具变量分析。
小结
截至目前，饮酒量、饮酒方式和酒精饮料类型与心血管风险及总体健康间的关系仍是一个需要继续研究和讨论的话题。目前观点认为，酗酒、大量饮酒一定不利于全身及心血管健康。对于已经饮酒的人来说，饮酒量控制在低水平更好。对于存在缺血性心血管病的患者，小到中等量饮酒有可能有助于降低血栓性疾病风险。
对于尚未饮酒者—特别是年轻人来说，不必采用饮酒的方式来降低心血管风险。根据当前数据，应该将酒精摄入上限，由当前的男性每周140–200g和女性70-100g，下调为每周100g以下（相当于每周7-10标准量的酒精饮品），此时不会增加全因死亡，但可能降低心血管风险，中年和老年人可接受上述酒精摄入量的饮酒方式，但应除外年轻人，孕妇、成瘾者、心律失常患者、肝病患者、胰腺疾病患者及胃肠道或乳腺癌高风险患者。
另外，地中海饮食将适度饮酒与科学饮食相结合，可作为健康饮酒模式的推荐范例。葡萄酒（尤其是红葡萄糖酒）的多酚含量很高（可水解单宁、白藜芦醇等），在许多实验研究中已被证实对健康有益。最近的研究发现，与主要饮用白酒或啤酒的人相比，主要饮用葡萄酒的人风险更低，但与其他酒精饮料相比，其明显优势尚未得到充分证据证明。引用：任金霞,骆雷鸣.饮酒对心血管系统影响的双向效应争论中的共识与分歧[J/OL].中国全科医学:1-8[2022-07-25].