文章来源：中华神经科杂志,2019,52(7): 521-524
作者：杜怡峰 仇成轩
摘要
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年期痴呆最常见的一种类型（约占全部痴呆症的75%），严重威胁着老年人的健康和生存质量，给社会以及经济可持续发展带来沉重负担，因而成为了全球优先应对的重大公共健康问题。神经病理和分子影像学研究揭示，老年人脑组织AD病理负荷和认知障碍临床症状之间常有不一致的情形，有学者提出了"认知储备"假说来解释这种现象，即某些智力刺激因素能增加认知储备的容量，从而有助于维持认知功能，降低AD发病风险，延迟临床发病时间。这些因素包括青少年期文化教育、成年期工作复杂程度以及中晚年业余时间参加社交、认知或智力刺激活动以及体力锻炼活动等。近年来国际上神经影像和分子影像研究亦支持"认知储备"假说，但其神经病理和神经生物学机制目前尚不清楚。"认知储备"理论为AD的人群干预提供了重要理论基础，应重视从多学科角度探讨认知储备相关因素及其在AD临床发病中的作用和相关机制，为制定适合我国老龄人群和文化特征的人群干预策略和方案提供依据。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人最常见的神经退行性疾病，也是老年期痴呆最常见的类型，约占全部痴呆症病例的75%。该病严重影响患者的生活质量，并对患者家庭以及社会和经济可持续发展带来了巨大负担和挑战，现已成为全球优先关注的重大公共卫生和公共健康问题[1,2]。AD的主要特征性病理改变为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积而形成细胞外老年斑以及磷酸化tau蛋白在胞内沉积形成的神经原纤维缠结。近年来淀粉样蛋白PET-CT成像技术研究显示，脑内Aβ从最初沉积到痴呆临床发病之间间隔达20~30年[3]，这提示可能有某种特殊机制可缓冲或补偿脑内Aβ沉积等病变对认知功能的作用。
一、脑储备和"认知储备"概念
淀粉样蛋白PET-CT分子影像检查显示，在部分中、老年人群中，尽管脑内已有大量Aβ沉积，但认知功能仍然正常或仅表现为轻度障碍，有学者因此提出了"储备假说"（reserve hypothesis），用以解释这种脑组织病理负荷和认知功能临床表型不一致的情况[4,5]。"脑储备"（brain reserve）和"认知储备"（cognitive reserve）属于储备假说中的两个相关概念，脑储备假说（"被动"模型）是指基于脑组织结构特征（如头颅大小、脑容量、神经元数量或神经节密度）对脑组织病理性负载在临床上表现为认知功能障碍的影响，即脑储备容量较低者表现出认知功能障碍所需要的脑内病理负荷阈值相对较低；而"认知储备"假说（"主动"模型）则指智力刺激相关因素（如教育文化程度、职业复杂性、社会交往和休闲智力刺激活动）对脑组织病理负荷表现为认知功能障碍的影响，即认知储备较高者可以通过某种补偿机制延缓脑病理改变引起的认知功能损害或痴呆症状的发生，但脑组织病变负荷一旦到达认知功能障碍的临床阈值，高认知储备者认知功能下降速度会明显快于低认知储备者。认知储备假说对AD的预防性干预具有重要意义。
二、认知储备影响因素和认知表型的关系
流行病学研究表明，晚年认知功能表型（如AD）发生的风险是由遗传因素和一生经历的多种环境因素（包括危险因素和保护因素）及其相互作用决定的[6,7]，其中危险因素主要包括不健康生活方式（如吸烟、过度饮酒和静式生活方式）和心血管代谢因素（如高血压、高胆固醇、肥胖和糖尿病）等多种相关因素，自中年期开始长期暴露于这些因素将增加晚年AD发病风险。通常认为，血管因素和生活方式危险因素通过引起脑血管病变（如动脉粥样硬化、脑梗死和脑小血管病），以及可能对神经退行性病变过程（如Aβ和tau蛋白沉积）带来影响而加速年龄相关的认知功能下降，进一步导致轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和临床痴呆症的发生。因此，这些可控风险因素已成为AD人群干预的重要靶点[7,8,9]。
另一方面，基于社区人群的流行病学研究从一生的角度（a life-course perspective）逐步揭示了某些智力刺激因素可能通过影响认知储备来降低AD临床发病风险，延迟其发病年龄，其中智力刺激因素（或认知储备相关因素）包括青少年期接受文化教育、成年期从事的工作复杂程度高和业余活动丰富、中晚年有广泛社交网（social network）或社会参与度（social engagement）、经常参加认知或智力刺激活动以及锻炼活动等[4,7]。这类因素被认为能够缓冲或补偿脑组织病理改变对认知功能的影响，从而延迟AD的临床发病。教育程度是最重要的认知储备影响因素，青少年时期接受文化教育程度越高，晚年AD发病危险性越低，多项系统综述和定量荟萃分析支持二者间的剂量反应关系[10]。流行病学研究证据显示，与教育程度密切相关的社会经济地位也会影响认知储备容量，从而影响认知表型，但文化教育程度对认知功能表型起主导作用。另外，一些研究表明，成年期从事的工作越复杂（work complexity），晚年发生认知功能损害、AD的风险越低，即使在早期接受文化程度较低或社会经济地位较低者，工作复杂性也会影响AD发病风险[11]。中年期或晚年社交网或社会参与度也影响AD临床发病风险，社区人群队列研究荟萃分析表明，广泛的社会参与度可降低痴呆风险约20%[12]。类似地，系统综述提示业余时间积极参加智力刺激活动可使认知功能损害和痴呆的风险降低30%~40%[13]。近年来，一些研究采用一生流行病学方法（a life-course epidemiological approach）探讨人生不同阶段累积经历的智力刺激与晚年AD发病的关系，发现人生经历的多种认知储备相关因素对降低痴呆的风险有累计效应，表明认知储备水平或容量可以累积[14,15]。智力刺激相关因素现已成为AD临床发病干预的潜在靶点[7]。因此，进一步探讨认知储备的神经生物学和神经病理学机制对制定相应的AD人群干预对策和措施具有重要意义。
三、认知储备对AD病理负荷的代偿机制
近年来临床神经病理学和神经影像学研究支持"认知储备"假说，但认知储备影响认知功能障碍表型的神经病理学基础和神经生物学机制尚不完全清楚。临床神经病理学研究显示，较高文化教育程度和更丰富的社交关系网可减弱脑退行性病变程度与认识功能损害之间联系的强度，即在脑组织病变负荷较重但接受更高教育、从事较复杂职业或拥有丰富社交关系的个体中，认知功能仍能够维持在相对较高的水平[16,17]，表明认知储备因素能通过某种补偿机制影响脑组织病理负荷和认知功能表型之间的关系。另外，认知储备容量较高者一旦表现出认知损害的症状（即达到临床阈值），其整体认知功能比认知储备容量较低者下降更为迅速，提示认知储备机制在一定程度上能推迟认知功能障碍的临床发病时间，但或许并不影响脑组织病理进展。近年来颅脑结构影像技术特别是淀粉样蛋白PET-CT分子成像技术为活体探讨认知储备的神经病理学基础提供了有力工具，并且国际上有关AD患者的淀粉样蛋白PET-CT成像研究亦支持认知储备学说[18,19,20]，但是在方法学上，基于社区老年人群探讨不同认知表型（如正常认知功能退化和AD）的神经影像研究相对少见，特别是脑微小血管损害和神经退行性病变是影响老年人认知表型的两类主要病变，这些脑组织病变如何与认知储备水平相互作用影响认知表型尚不清楚，国内急需加强该领域的跨学科研究。另外，脑功能磁共振成像技术研究提示认知储备也可能存在其他机制，如智力刺激因素（即增加"认知储备"容量的因素）能促使神经元之间或大脑不同区域之间建立新的网络链接，或者激活代偿性神经网络，或者提高现存神经网络连接和信号传导的效率等[4]，从而在脑组织有一定病变负荷的前提下仍有助于维持大脑的认知功能，但有关功能代偿详细的神经生物和病理生理机制尚有待进一步阐明。值得注意的是，目前认知储备研究的最大瓶颈之一是缺乏有效的认知储备水平的量化手段。文化教育水平最常被用来反映认知储备水平的高低的简单指标，除此之外，还应考虑与教育程度密切相关的社会经济状况、职业复杂性和业余时间休闲活动（例如社会、体力和脑力活动）等智力相关因素。另外，晚年认知储备水平被认为与人的一生所经历的多种因素有关，并且各因素间可能存在相互影响。同时，鉴于认知储备负荷或水平通常是由一生不同阶段经历的各项智力刺激因素累计的，人生不同阶段的单一因素难以客观反映认知储备水平，因此，在量化认知储备容量时需综合权重不同因素对认知储备的贡献。
四、小结
总之，智力刺激因素可能通过某种功能补偿机制来应对脑神经退行性病变和脑血管损害对认知功能的影响，并由此推迟AD的发生。"认知储备"假说被用来解释为何接受较高文化教育或经常参加智力活动者在大脑病理负荷相似的情况下，通常不表现或仅表现出较轻的认知功能损害症状，即具有较高认知储备容量的个体比具有较低认知储备者需要积累更多的脑组织病变，才能表现出认知障碍或痴呆的临床症状。近年来，神经影像和分子影像标记技术（如Aβ和tau蛋白PET-CT影像）的应用加深了对认知储备机制的认识。"认知储备"假说为通过干预认知储备相关因素延迟AD的临床发病提供了重要理论依据，因而对AD预防性干预和促进健康脑老化（healthy brain aging）具有重要意义。我国应重视该领域的跨学科研究，特别注重从流行病学、临床神经病学、神经生物学、老年神经心理学和临床老年医学等多学科角度，并利用颅脑结构性和功能性成像技术以及分子影像技术，综合探讨认知储备相关因素对老年认知表型的影响及其作用机制，为制定针对我国老龄人口特征和文化传统的AD人群干预方案提供依据。
参考文献略