终于抓住了细胞间的垃圾“运输车”！纹状体中一种蛋白可促进细胞间形成隧道纳米管，或为多种神经退行性疾病致病蛋白传播途径丨科学大发现

“水牛儿，水牛儿，先出犄角后出头。”

这首儿歌讲的是蜗牛的触角，而我们的一些细胞，也能像蜗牛一样伸出“触角”。

近日，Scripps研究所的Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam发现，大脑纹状体中的一种蛋白Rhes，可以让脑细胞伸出向触角一样的纳米管，连接到周围的细胞，传递蛋白和囊泡。神经退行性疾病亨廷顿病和 Machado–Joseph病的致病蛋白，也可通过其在细胞间传播，加重脑损伤。相关研究发表在Journal of Cell Biology上[1]。

Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam

（来自Scripps研究所）

人类作为多细胞生物，细胞间的互联互通自是必不可少的，像什么心肌闰盘的缝隙连接、神经之间的各种突触等等。它们实现了细胞间的沟通，让不同的细胞能互相协调，共同行使功能。

在2004年，海德堡大学的研究人员在大鼠的脑中发现了一种新的细胞间连接——隧道纳米管[2]，它们在细胞间架起“高速公路”，运输各种细胞器和囊泡[3]，不过也会被病毒劫持，让病毒通过其在细胞间扩散[4]。

除病毒外，各种导致神经退行性疾病的朊病毒样蛋白在脑中的传播，也被发现有可能与隧道纳米管有关。比如与阿尔茨海默病密切相关的tau蛋白和β-淀粉样蛋白，都被发现能促进隧道纳米管的形成[5]。

亨廷顿病是一种遗传性的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（mHTT）引起。Subramaniam等曾经发现，纹状体中富集的一种Ras同系物Rhes，与亨廷顿病造成的细胞丢失有关[6]。不过Rhes是怎么促进亨廷顿病造成的损伤的，研究人员还没搞清楚，或许这和隧道纳米管有关。

亨廷顿病

（来自saludyenfermedad.com.mx）

为了研究Rhes的作用，研究人员在亨廷顿病纹状体细胞中转入了绿色荧光蛋白标记的Rhes。转染很成功，但意外的是，被成功转染的细胞周围，那些未被转染的细胞中，也出现了带有绿色荧光斑点。

Rhes蛋白发生了细胞间的迁移！

蛋白质这样的大分子，在细胞间迁移可不简单。为了搞清Rhes是怎么迁移的，研究人员又在显微镜下对这些细胞进行了观察。研究人员发现，转入了Rhes后，这些细胞发出了许多丝状的凸起，有些一直延伸到邻近的其它细胞。这正是细胞间的隧道纳米管！

进一步的研究显示，Rhes中的SUMO E3样域促进了隧道纳米管的生成，但只有完整的Rhes才能通过隧道纳米管迁移。

这些纳米管连到邻近的细胞后，向受体细胞传递了带有Rhes的囊泡，随后又断开了连接。研究人员把这一现象形象化的称为“亲了就跑（kiss and run）”。

再来看个特写

而使用细胞松弛素D抑制隧道纳米管的生成，可以完全阻止Rhes向邻近细胞的迁移。

接下来，研究人员给导致亨廷顿病的mHTT接上了荧光标记，看看它能不能通过隧道纳米管传播。

红色为mHTT

果然如研究人员所料，这些亨廷顿病的罪魁祸首，可以在隧道纳米管传播中与Rhes一起传播。不过正常不致病的HTT，却并不会通过纳米管。

进一步研究发现，导致Machado–Joseph病的Ataxin-3 蛋白也能通过隧道纳米管迁移。而没发现tau蛋白沿纳米管传播的迹象。

不过试验用的是正常的tau蛋白。考虑到正常的HTT不会沿纳米管传播，而致病的mHTT却能通过纳米管，突变致病的tau或许是能通过纳米管传播的。特别是有研究显示抑制Rhes能减少突变tau蛋白导致的脑萎缩和行为异常[7]。

论文通讯作者Subramaniam表示：“Rhes蛋白给自己铺了条路，这让我们感到惊讶。特别是这条路不仅仅是给它自己用的，一旦道路建成，许多东西都可以由此运输。”

接下来，Subramaniam的团队计划进一步研究参与隧道纳米管形成的蛋白质，以及其它致病蛋白能否通过隧道纳米管传播。

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参考文献：

1. Sharma M, Subramaniam S. Rhes travels from cell to cell and transports Huntington disease protein via TNT-like protrusion[J]. J Cell Biol, 2019: jcb. 201807068.

2. Rustom A, Saffrich R, Markovic I, et al. Nanotubular highways for intercellular organelle transport[J]. Science, 2004, 303(5660): 1007-1010.

3. Gerdes H H, Bukoreshtliev N V, Barroso J F V. Tunneling nanotubes: a new route for the exchange of components between animal cells[J]. FEBS letters, 2007, 581(11): 2194-2201.

4. Sherer N M, Mothes W. Cytonemes and tunneling nanotubules in cell–cell communication and viral pathogenesis[J]. Trends in cell biology, 2008, 18(9): 414-420.

5. Abounit S, Wu J W, Duff K, et al. Tunneling nanotubes: a possible highway in the spreading of tau and other prion-like proteins in neurodegenerative diseases[J]. Prion, 2016, 10(5): 344-351.

6. Subramaniam S, Snyder S H. Huntington’s disease is a disorder of the corpus striatum: focus on Rhes (Ras homologue enriched in the striatum)[J]. Neuropharmacology, 2011, 60(7-8): 1187-1192.

7. Hernandez I, Luna G, Rauch J N, et al. A farnesyltransferase inhibitor activates lysosomes and reduces tau pathology in mice with tauopathy[J]. Science translational medicine, 2019, 11(485): eaat3005.

本文作者  |  孔劭凡

“把你的细胞，我的细胞，串一串”