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Nature改变教科书模型:GPCRs的新信号传递过程

生物通 2023-05-13

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种涉及G蛋白偶联受体(GPCRs)的新信号传递过程,这是一种已经被数百种不同药物利用的细胞靶点。这一发现发表在2022年10月26日的《Nature》,为包括多种癌症在内的新疗法开辟了可能性。

加州大学圣地亚哥医学院药理学教授Jin Zhang博士


GPCRs是真核生物(包含细胞核和其他细胞器的细胞)中最大和最多样化的膜受体。它们居住在细胞表面,就像一个收件箱,接收以糖类、蛋白质、脂类和多肽形式传递的信息,并在身体功能中扮演着无数的角色,包括从根本上调节细胞之间的交流。


因此,它们已成为治疗从高血压、哮喘到胃酸反流等各种疾病的重要治疗靶点,目前正在对它们在缓解糖尿病、肥胖和阿尔茨海默病等疾病方面的潜力进行研究。据估计,目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的所有药物中,超过三分之一针对的是GPCR家族的一个或多个成员。


“我们相信这些新发现可能会改变GPCRs介导的信号传递的教科书模型,”高级研究作者Jin Zhang博士说,她是加州大学圣地亚哥医学院药理学教授,化学和生物化学教授,加州大学圣地亚哥分校工程学院生物工程教授,“这可能会对未来的药物开发产生深远的影响。”


GPCRs的权威观点是,它们位于细胞膜上,激活各种反应,包括一种称为细胞外信号调节激酶(ERK)的酶,它触发级联信号来控制细胞生长和存活。


但是Zhang教授的研究小组发现,细胞细胞膜上基本上没有ERK信号。相反,GPCRs介导的ERK信号源自核内体——细胞内的细胞器,负责分类并帮助将物质从表面运送到内部目的地,或帮助降解、回收和输出不需要的物质。已知GPCRs通过核内体运输。


ERK信号调节了一些基因的转录,这些基因参与了控制细胞生长。ERK信号的失调与多种病理有关,包括癌症。因此,针对ERK信号通路成员的治疗干预是癌症研究人员的主要努力。


尽管这些受体在ERK相关信号传导中发挥着强大的调控作用,但GPCRs调控ERK激活的机制一直是个谜。


“我们发现GPCRs介导的ERK信号,在核内体激活后,传播到细胞核中,在那里它打开重要的基因来控制细胞生长,”Zhang说。“与质膜和细胞核相比,核内体和细胞核之间的距离更近,也许细胞利用了细胞细胞器的三维空间组织,并使用‘捷径’进行有效的受体信号转导。”


这一发现挑战了GPCRs调控的ERK信号源自细胞表面的范式。除了最近的研究表明活性受体存在于细胞内,作者说,数据表明GPCRs介导的ERK信号源自于涉及激素结合和激活受体的核内体。以前的教科书模型表明GPCRs可以通过两种不同的分子发出信号:G蛋白和抑制蛋白。阻滞蛋白是参与终止质膜信号传递的细胞内蛋白质。它们在ERK信号传导中起着重要作用,但被认为是激活ERK的支架。新的研究表明,GPCRs向下游传递信号的方式有更大的多样性。


“我们的数据强烈支持arrestin参与ERK激活,但通过它帮助受体内化的能力,而不是像之前认为的那样作为ERK的支架,”合著者Roger Sunahara博士说,他是加州大学圣地亚哥医学院的药理学教授。


Zhang补充说,新的研究表明,抑制素和G蛋白协同作用激活核内体上的ERK,抑制素将受体护送到核内体,而G蛋白则招募ERK激活机制。“考虑到大量的GPCRs参与传递各种细胞信息来调节身体功能,这对基础科学和翻译科学都有广泛的意义。一个直接的影响是提出的模型的潜在普遍性,应该在我们研究的少数受体之外进行研究。就翻译的影响而言,GPCR药物的开发一直受到‘偏导信号’等概念的影响,开发的药物优先激活G蛋白或抑制蛋白。一些受体需要抑制素和G蛋白的协同作用才能激活ERK,这一发现有望改变GPCR药物的开发方式。”


许多类型的癌症都含有G蛋白的突变,这有助于癌症的发展,J. Silvio Gutkind博士说,他是加州大学圣地亚哥医学院的杰出教授和药理学系主任,也是加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心汉纳和马克格利伯曼头颈部癌症中心的基础科学联合主任。


许多肿瘤含有持续活跃的G蛋白和GPCRs,包括结肠癌、胰腺癌和阑尾癌。新的发现现在可以用来开发新的治疗策略,以预防和治疗这些人类恶性肿瘤。


共同作者包括:Kwon Yonghoon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong和Ha Neul Lee,他们都来自加州大学圣地亚哥分校。

参考文献

Non-canonical β-adrenergic activation of ERK at endosomes




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